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Induktion der Hämoxygenase-1 beim Menschen
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Tierexperimentelle Untersuchungen der letzten Jahre konnten zeigen, dass das Enzym Hämoxygenase-1 massive zyto- und organprotektive Wirkungen besitzt. Die gezielte pharmakologische Induktion der HO-1 verbessert im Tierexperiment die Leberfunktion und führt zu reduzierter Abstoßung von Transplantatlebern. Ähnliche Effekte wurden kürzlich auch für andere Organe wie Lunge, Niere, Herz oder Darm beschrieben.
Beim Menschen ist das HO-System bisher nur unzureichend charakterisiert, da viele im Tierexperiment untersuchten Substanzen zur Induktion der HO-1 aufgrund ihrer Toxizität nicht in klinischen Studien eingesetzt werden können.
In vorausgegangenen Untersuchungen der eigenen Arbeitsgruppe konnten wir im Tierexperiment die gezielte Induktion der hepatischen HO-1 durch nicht toxische volatile Anästhetika nachweisen, eine Verbesserung der mikro- und makrovaskulären Hämodynamik in der Leber erreichen und eine signifikante Reduktion eines provozierten Ischämie/Reperfusionsschadens aufzeigen. Inwieweit die HO-1 beim Menschen gezielt induzierbar ist, ist zum jetzigen Zeitpunkt noch ungeklärt.
Das Ziel dieses Projektes ist die Überprüfung der Hypothese, dass volatile Anästhetika die hepatische HO-1 beim Menschen induzieren und dadurch den Krankheitsverlauf günstig beeinflussen.
Team:
Dr. Patrick Stoll
Dr. Rene Schmidt
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Heme oxygenase-1 induction in humans
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Ischemia/reperfusion injury during liver surgery and transplantation is the main cause of postoperative liver failure and the subsequent rise in mortality in these patients. It is now widely accepted that heme oxygenase-1 (HO-1) is one of the most powerful inducible enzymes that contributes to protection of the liver and other organs after harmful stimuli under experimental conditions. The development of therapeutic strategies that utilize the protective effect of HO-1 induction is hampered by the fact that most of its pharmacological inducers perturb organ function by themselves, and that gene therapy for up-regulation of HO-1 has potential side effects, which currently preclude its clinical application. We have previously shown that volatile anesthetics lead to an expression of HO-1 in the normal rat liver and thus augment hepatic blood flow under physiological conditions. We could also demonstrate, that pre-treatment with isoflurane protects rat livers from ischemia/reperfusion injury through an HO-1 dependent mechanism. Therefore, this project was designed to test the hypothesis that treatment with volatile anesthetics induces hepatic HO-1 to a clinically relevant extent in humans subjected to liver resection and confers protection against ischemia/reperfusion injury in the clinical setting. Such a finding would be of major relevance to different clinical conditions, especially tumor- and transplant surgery, since specific HO-1 up-regulation by administration of pharmacologic substances in humans has never been shown so far and experimental HO-1 induction confers protection in models of ischemia/reperfusion injury, and allo- or xenograft survival.
Team:
Dr. Patrick Stoll, M.D.
Dr. Rene Schmidt, M.D.
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