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Universitäts-Augenklinik
Geschäftsführender Ärztl. Direktor
Prof. Dr. med. Th. Reinhard

Mitteilungen aus der Klinik
Bericht über den 235. Freiburger Augenärzteabend am 04.04.2008

SMART - Studie zur Myopie-Prävention bei Kindern: Einjahresergebnisse

Alexander Reis (Liechtenstein)

Die Kurzsichtigkeit wurde in den letzten Jahren sowohl von Grundlagenwissenschaftlern als auch von Ophthalmologen einer ausgeprägten Re-Evaluierung unterzogen. Die daraus folgenden Konsequenzen sind in die SMART (Study of Myopia Acquisition and prevention in a Randomised Trial) eingeflossen, deren Einjahresergebnisse hier dargestellt werden.

Epidemiologie der Myopie. Neuere Studien zeigen, dass die Kurzsichtigkeit insbesondere in asiatischen Ländern ein zunehmendes Gesundheitsproblem darstellt. In Singapur zeigte sich eine Zunahme der Prävalenz der Kurzsichtigkeit bei jungen Erwachsenen von 26% auf 43% innerhalb eines Jahrzehnts, bei Universitätsabgängern lag die Prävalenz gar bei 65% (diese Zunahme reflektiert vor allem eine Zunahme der Kurzsichtigkeit bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen).

Pathogenese. Es gibt eine ganze Reihe von epidemiologischen Hinweisen, dass Umweltfaktoren die Entwicklung der Myopie beeinflussen können. In der beschriebenen Singapur-Population zeigen sowohl die Prävalenz als auch die Ausprägung der Myopie eine positive Korrelation mit der Zeit, welche in Ganztagsschulen verbracht wird. In Populationen mit einer geringen genetischen Heterogenität (Inuits) zeigte sich eine dramatische Zunahme der Inzidenz der Kurzsichtigkeit mit der Einführung von Schulen bzw. der Lesefähigkeit innerhalb einer Generation. Zusätzlich zu diesen Umweltfaktoren spielen genetische Faktoren eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der Kurzsichtigkeit.
Die Entwicklung der Myopie ist offensichtlich das Ergebnis einer Interaktion von genetischen und Umweltfaktoren. Die beobachtete Zunahme der Kurzsichtigkeit innerhalb nur eines Jahrzehntes legt allerdings den Schluss nahe, dass diese „Epidemie“ von Umweltfaktoren angetrieben wird. Umweltfaktoren ändern sich rascher als unser genetisches Profil.

Myopie und Augenwachstum. Das Verbindungsstück zwischen Umwelt und Kurzsichtigkeit liegt in der Qualität des Netzhautbildes. Experimentelle Studien in verschiedenen Spezies haben ergeben, dass bei einem fehlenden Netzhautbild das Augenwachstum gestört ist: es entwickelt sich eine Deprivations-Myopie . Diese Veränderung zeigt sich auch bei Menschen, welche in früher Kindheit eine Trübung der brechenden Medien (Hornhautnarben, Katarakt) erfahren.
Eine noch grössere Bedeutung für die Entwicklung der Myopie hat die Erkenntnis, dass das Primatenauge sein Wachstum abhängig von der Stärke und Art der Unschärfe des Netzhautbildes ändern kann. Werden während der Entwicklung Linsen vor das Auge platziert, so ändert sich das Augenwachstum derart, dass durch diese Linsen hindurch ein scharfes Netzhautbild erreicht wird: mit Zerstreuungslinsen wird das Auge länger, mit Sammellinsen entsprechend kürzer.
Die positive Korrelation der Myopie mit einem höheren Bildungsniveau suggeriert, dass vermehrte Naharbeit die Emmetropisierung stört. Das Längenwachstum des Auge ändert sich derart, dass es sich dieser Anforderung anpasst: das Auge stellt sich auf die Naharbeit ein: es wird kurzsichtig.
Diese Forschung bietet damit den Klinikern eine neue Perspektive für eventuelle therapeutische Optionen. Anstatt durch operative Methoden die Myopie im Erwachsenenalter zu therapieren, könnte es auf Grund der neuen Erkenntnisse möglich sein, die Kurzsichtigkeit zu verhindern, in dem man die Wachstumsmechanismen des Auges manipuliert.

SMART. Diese Hypothese war bereits Grundlage einiger interventioneller Studien, welche den Effekt von Bifokal- und Gleitsichtbrillen bei kurzsichtigen Kindern untersuchten. Hier konnte eine statistisch signifikante Reduktion der Progression der Myopie gemessen werden. SMART ist die weltweit erste prospektiv randomisierte Studie , welche den Effekt von Lesebrillen auf die Entwicklung der Kurzsichtigkeit bei emmetropen (normalsichtigen) Kindern untersucht. Die für drei Jahre angelegte Studie endet im Herbst 2008 mit der Abschlussuntersuchung.
Die Rationale dieser Studie ist es, die Naheinstellung des Auges mit Hilfe einer Lesebrille zu unterstützen. Durch das Tragen einer Nahbrille beim Arbeiten in kurzen Distanzen soll die Akkommodation entlastet, bzw. das Netzhautbild optimiert, und damit die adaptiven Prozesse, welche das Längenwachstum des Auges in Richtung Myopie bringen, unterbrochen werden. Das Ziel dieser Studie ist es, die Effizienz, Sicherheit und Verträglichkeit einer derartigen Intervention an einer homogenen Population zu untersuchen.
Methodik. Es wurden Lesebrillen mit einer Stärke von +2.0 Dioptrien verwendet. Die Brillen wurden entsprechend den anatomischen Verhältnissen der Kinder insbesondere im Hinblick auf die Pupillardistanz (PD: 27 mm) gefertigt. Die Lesebrillen sollten bei länger dauerndem Naharbeiten getragen werden (Hausarbeiten, Computerspiele, Lesen).
Insgesamt wurden 115 Kinder in die Studie aufgenommen. Durch Ziehen eines Loses wurden 54 Kinder in die Kontrollgruppe und 61 Kinder in die Brillengruppe eingeteilt.
Ergebnisse der ersten Kontrolluntersuchung. Nach einem Jahr konnten 44 Kinder in der Kontrollgruppe und 57 Kinder in der Brillengruppe nachuntersucht werden. Fünf Kinder in der Kontrollgruppe und zwei Kinder in der Brillengruppe wurden innerhalb des Untersuchungszeitraums von einem Jahr kurzsichtig (definiert als sphärisches Äquivalent von mindestens -0.25 Dioptrien). Bemerkenswert ist die hohe Akzeptanz des Brillentragens. Die Kinder beschreiben einen unmittelbaren Vorteil: das Lesen wird als weniger anstrengend und ermüdend empfunden.
Es zeigt sich eine statistisch signifikant geringere Myopisierung in der Brillengruppe : die Augen in der Brillengruppe zeigten eine Myopisierung von -0.2 Dioptrien versus -0.4 Dioptrien in der Kontrollgruppe. Darüber hinaus ergab sich eine statistisch signifikante, positive Korrelation zwischen der Tragedauer und dem anti-Myopie-Effekt der Lesebrillen. Die Myopisierung lässt sich in einer Multivarianz-Analyse auf eine signifikante Änderung der Vorderkammertiefe zurückführen.
Schlussfolgerung. Es konnte also schon innerhalb eines Jahres ein statistisch signifikanter, positiver Effekt der Lesebrillen auf die Myopisierung nachgewiesen werden. Diese Daten stellen den ersten Beweis dar, dass die Myopisierung eines gesunden menschlichen Auges tatsächlich auch durch Umweltfaktoren verursacht wird. Diese Aussage konnte bisher nur aus epidemiologischen Daten abgeleitet werden. Die Daten zeigen auch, dass durch das Tragen der Brillen myopisierende Faktoren neutralisiert werden können.
Sollten sich diese Daten in der Abschlussuntersuchung bestätigen, erfüllt das Tragen von Lesebrillen im Kindesalter die Anforderungen an eine Prophylaxe: es ist sicher, billig und effektiv.
Mitarbeiter in der Studie: Florian Birnbaum (Freiburg), Daniel Böhringer (Freiburg), Frank Scheffel (Tübingen), Thomas Reinhard (Freiburg)

Selektive Retinatherapie (SRT): Technik, Anwendungsgebiete und Möglichkeiten

C. Framme, Universitäts-Augenklinik Regensburg

Hintergrund. Bei der konventionellen Laserkoagulation der Netzhaut kommt es durch einen irreversiblen thermischen Schaden der Netzhaut zu Laserskotomen, die bei der makulanahen Koagulation zu störenden Ausfällen führen können. Die Behandlung von Makulaerkrankungen (z.B. Chorioretinopathia centralis serosa, diabetisches Makulaödem) basiert allerdings auf einer dem Laserschaden folgende biologische Reaktion, nämlich einer Migration und Proliferation von Zellen des retinalen Pigmentepithels (RPE). Hierdurch wird der primäre Laserdefekt in dieser Zellschicht gedeckt und es kommt konsekutiv zu einer Verbesserung des Zellmetabolismus, was z.B. zu einer Reduktion des Ödems führt. Die thermische Zerstörung der Photorezeptoren ist dagegen prinzipiell ein unerwünschter Nebeneffekt.

Methode der SRT. Das von Roider und Birngruber entwickelte Prinzip der selektiven Retinatherapie versucht den thermischen Schaden zu verhindern. Dabei werden repetitive, Mikrosekunden dauernde Laserpulse genutzt, die so kurz sind, dass es lediglich noch zu einer Zerstörung des Hauptabsorbers, des RPE, nicht aber mehr zu einer signifikanten Wärmeentwicklung in den umliegenden Geweben wie der Photorezeptorschicht kommt.

Anwendungsmöglichkeiten der SRT. In ersten Pilotstudien zeigte sich, dass der klinische Verlauf nach SRT mit 1.7µs-Laserpulsen bei den oben genannten Erkrankungen vergleichbar mit d¬enen der konventionellen Laserkoagulation ist, allerdings ohne den Nachteil von Laserskotomen. Auch bei Hochrisiko-Drusenmakulopathien konnte eine signifikante Reduktion der Drusen erreicht werden. Weitere Erkrankungen wie Makulaödem nach Venenastverschluss können behandelt werden und auch der Versuch, ein Fortschreiten der Geographischen Atrophie im Rahmen der altersabhängigen Makuladegeneration mittels SRT zu erreichen, wurde unternommen. Dabei wurden die Laserläsionen in den Randbereich der Atrophiezone gesetzt, die in der Regel eine deutlich erhöhte Autofluoreszenz zeigten, was für einen hohen Gehalt an Lipofuszin und somit für ein hohes Apoptoserisiko spricht. Die Auswertungen bei den ersten behandelten Patienten an unserer Klinik stehen noch aus.

Problem der Visualisierung. Ein wesentliches Problem dieser Methode ist die ophthalmoskopische Nicht-Sichtbarkeit der Läsionen aufgrund fehlender Denaturierung der neurosensorischen Netzhautschicht. Daher steht dem Behandler kein direktes Dosimetrie-Kriterium zur Verfügung. Die Läsionen sind dann allerdings in der Angiographie durch Leckage bereits sichtbar. Die wirksame Energie sollte daher innerhalb des therapeutischen Fensters zwischen eben der angiographischen und der ophthalmoskopischen Schwelle durchgeführt werden.
Vor der eigentlichen Behandlung der Pathologie muss daher jeweils eine individuelle Dosimetrie mit Testläsionen aufsteigender Energie z.B. am unteren Gefäßbogen und folgend eine Angiographie durchgeführt werden, um die angiographische Schwelle zu evaluieren, damit die Behandlungsläsionen sicher oberhalb dieser Schwelle im therapeutischen Bereich gesetzt werden können. Da hierdurch diese Therapieform für die generelle Praxis sehr erschwert wird, musste eine nicht-invasive und möglichst online verfügbare Detektion des nicht-sichtbaren Laserschadens entwickelt werden.
Erste Überlegungen, den Schaden über die Autofluoreszenz zu detektieren waren zum Teil postoperativ mittels Laser-Scanning-Ophthalmoskopie erfolgreich, wo erniedrigte Autofluoreszenz-Level die Läsion anzeigten, was entweder durch eine Zerstörung des Lipofuszin im RPE oder aber auch durch ein leckageindziertes Blockadephänomen zu erklären war. Da bei der SRT im grünen Wellenlängenbereich behandelt wird und genau hier auch das Exitationsmaximum für Autofluoreszenz liegt, wurde mittels einer entsprechenden Messeinheit an einer modifizierten Laserspaltlampe versucht, die Autofluoreszenz online während der Bestrahlung zu messen. Auch hier zeigte sich während der gepulsten Bestrahlung eine Abnahme der Fluoreszenz, mit der aber keine Differenzierung eines RPE-Zellschaden möglich war.
Der gewünschte Online-Nachweis konnte schließlich über optoakustische Messungen erfolgreich gelingen. Grundlage ist, dass es bei der SRT im Gegensatz zur konventionellen Laserbehandlung zu keinem überwiegend thermischen sondern einem überwiegend mechanischen Schaden der RPE-Zellen kommt. Durch die kurzen Pulse bleibt die massive Hitzeentwicklung im Bereich der Melanosomen im RPE lokalisiert ohne dass es zu nennenswerten Diffusionen in die Gewebeumgebung kommt. Dabei bilden sich durch Vaporisation Mikroblasen um die Melanosomen herum, die zu einem zellulären Druckanstieg führen, wodurch die RPE-Zelle schließlich mechanisch zerreißt. Diese Druckwellen können über ein modifiziertes Kontaktglas gemessen und über einen entsprechenden mathematischen Algorithmus in einen optoakustischen Wert übersetzt werden, der dann – so haben tierexperimentelle Untersuchungen und anschließend auch Messungen bei der Patientenbehandlung gezeigt – dem Behandler nicht-invasiv online den gewünschten RPE-Schaden sicher anzeigt. Dieses macht die postoperative Fluoreszenzangiographie überflüssig und informiert den Behandler direkt während der Bestrahlung über die notwendige Energieeinstellung der ophthal¬mos¬kopisch nicht sichtbaren Laserläsionen (Online-Dosimtriekontrolle).

Pulsdauer und Schadenschwelle. Weitere tierexperimentelle Untersuchungen haben nun gezeigt, dass die Schadenschwellen signifikant niedriger ausfallen, wenn mit 200ns- statt mit den üblichen 1.7µs-Laserpulsen behandelt wird. Dieses spricht für weniger Hitzeentwicklung und Abdiffusion in das umliegende Gewebe, so dass mehr Energie am Zielort, dem RPE, zur Verfügung steht. Dieses könnte eine erhöhte Selektivität mit sich bringen; und in der Tat war das therapeutische Fenster mit 200ns-Pulsen (30 Pulse bei 100Hz) deutlich vergrößert.

Laserprototyp. In Regensburg wird derzeit eine Prototyp eines 200ns-SRT-Lasers , gebaut vom Medizinschen Laserzentrum in Lübeck, für klinische Studien benutzt. Dabei zeigten sich tatsächlich niedrigere Schadensschwellen mit 200ns im Vergleich zu 1.7µs und das therapeutische Fenster war größer; ebenso korrelierte die Optoakustik sehr gut mit den angiographischen Schwellen. Klinische Ergebnisse werden derzeit noch evaluiert, gerade bei der CCS zeigen sich gute Erfolge nach SRT.

SRT und konventioneller Laser. Von experimenteller Seite her wurde weiterhin der Versuch unternommen, SRT auch mit einem konventionellen Laser durchzuführen. Dieses kann zwar gelingen, allerdings ist der bauliche Aufwand an der Spaltlampe zunächst nicht zu vernachlässigen. Hintergrund ist die Überlegung, dass man eine Mikrosekundenbestrahlung des RPE ja auch dadurch erreichen kann, wenn man den Laserstrahl entsprechend schnell über die Netzhaut scannt, so dass jede Zelle nur im Mikrosekundenbereich bestrahlt wird. Dieses kann mit einem sogenannten akustooptischen Deflektor (AOD), einem Kristall, in dem das Laserlicht an den Kristallstrukturen gebeugt und sehr fein abgelenkt werden kann, erreicht werden. Setzt man zwei solcher AODs im 90°-Winkel übereinander, so hat man die Möglichkeit, den Laserstrahl zweidimensional über die Netzhaut gleiten zu lassen.
Tierexperimentelle Untersuchungen mittels Ophthalmoskopie, Angiographie und Histologie am pigmentierten Kaninchen haben gezeigt, dass eine solche scannerbasierte SRT erfolgreich möglich ist. Aufgrund kleinere „Scan-Spots“ und ggf. noch geringerer Wärmeentwicklung als beim gepulsten Ansatz lagen die Schadensschwellen niedriger und das therapeutische Fenster war größer. Insgesamt stellt der scannerbasierte Ansatz eine attraktive Alternative zum gepulsten Ansatz dar, und bietet die Möglichkeit, verschiedene „Scan-Patterns“ mit einem „Schuß“ zu applizieren.

Welchen Stellenwert hat die PDT noch in der Behandlung der feuchten AMD?

H. Agostini

Prinzip

Die photodynamische Therapie (PDT) wurde in den 90er-Jahren als erste effektive Therapie mit feuchter altersabhängiger Makuladegeneration (AMD) eingeführt. Das Wirkprinzip der PDT beruht auf einer Laseraktivierung von Porphyrin-Isomeren als Bestandteil des Verteporfins bei 689 nm. Dabei entstehen Sauerstoffradikale, die zu einer Schädigung nicht nur der Endothelzellen sondern auch des retinalen Pigmentepithel (RPE) führen. Dies kann einerseits zu einer Thrombosierung der chorioidalen Gefäßneubildungen führen, andererseits werden durch die Schädigung des RPE angiogene Faktoren freigesetzt. Auch die mit der PDT einhergehende akute Entzündung kann die Gefäßneubildung fördern und theoretisch die Wirkung der PDT einschränken.

Ergebnisse

Natürlicher Verlauf. Unbehandelt verlieren etwa 55% der Patienten mit feuchter AMD mehr als drei Zeilen ihres Visus pro Jahr, 41% bleiben relativ stabil mit einem Verlust von bis zu drei Zeilen. Spontane Verbesserungen von über drei Zeilen in einem Jahr kommen nur bei 4% der Betroffenen vor.

PDT-Monotherapie. Die PDT alleine führt zu einer verbesserten Stabilisierung der Sehschärfe von 41% auf 59% (TAP-Studie für klassische und überwiegend klassisch Membranen) bzw. auf 51% (VIP-Studie bei okkulten Membranen). Die Daten der VIP-Studie konnten in der VIO-Studie nicht bestätigt werden, weswegen die PDT derzeit nur noch für subfoveal gelegene klassische Membranen bei Patienten mit einem Visus von mehr als 0,2 zugelassen ist.

Kombinationstherapie. Aufgrund der eingeschränkten Wirksamkeit im Vergleich zur antiangiogenen Therapie mit Ranibizumab in der ANCHOR-Studie, die eine Visusstabilisierung bei über 90% der Patienten bei monatlicher Injektion zeigte, schien eine Kombinationstherapie aus PDT und entzündungshemmenden bzw. antiangiogenen Substanzen wie Triamcinolon (TAC), Ranibizumab oder Bevacizumab sinnvoll. Für die Kombinationstherapie von PDT mit TAC sind bis heute überwiegend Fallserien publiziert, die teils widersprüchliche Ergebnisse ergaben. Trotz niedriger Fallzahlen von 15 bis 32 Patienten scheint eine Kombinationstherapie von PDT und VEGF-bindenden Medikamenten zu einer Reduktion von Laserbehandlungen bzw. intravitrealen Injektionen von bis 75% zu führen. Hierbei scheint ein flexibles, von der Angiografie- und oder OCT-Befunden anhängiges Injektionsschema, wie es in einer Berner Studie mit einjähriger Nachbeobachtung praktiziert wurde, vorteilhaft zu sein.

Empfehlungen

Die deutsche Retinologische Gesellschaft empfiehlt derzeit nicht, die PDT als Mono- oder Kombinationstherapie bei der feuchten AMD anzuwenden. Sie ist jedoch in zweiter Linie eine Alternative bei den Patienten , bei denen die Injektion von VEGF-bindenden Medikamenten wie Ranibizumab nicht zu einer Stabilisierung der Sehschärfe führte. Die Kombinationstherapie ist möglich, wobei die Datenlage für die Anwendung von TAC bis heute unzureichend ist.

Ausblick

Im Zellbiologischen Labor der Universitäts-Augenklinik wird derzeit eine modifizierte Form der PDT im Tiermodell untersucht. Hierbei wird Verteporfin an kationische Liposomen gebunden, die sich aufgrund der Ladungsänderung in angiogen aktivierten Endothelzellen anreichern und eine gezielte Behandlung mit niedrigerer Strahlendosis ermöglicht. Da die Liposomen auch mit in der Angiografie üblichen Farbstoffen beladen werden können, wäre die gezielte Auswahl der Patienten vor einer PDT mit kationischen Liposomen möglich.

VEGF-Trap bei chorioidalen Neovaskularisationen durch AMD (VIEW2-Studie)

L. Hansen, E. Gundlach

VEGF-Inhibition

Status. Die Angiogenese und die Permeabilität retinaler Gefäße und des Pigmentepithels werden im Wesentlichen durch bei Hypoxie ausgeschüttete Zytokine geregelt. Dabei spielt der vascular endothelial growth factor (VEGF) die Hauptrolle. Aber auch weitere Proteine greifen hier ein. Diese Faktoren führen zu einer Erhöhung der Angiogenese-Neigung und zu einer Erhöhung der Permeabilität und damit zu einer Störung der Blut-Retina-Schranke.
Z. Zt. sind Pegabtanib (Macugen®) als Hemmer des VEGF A 165 und Ranibizumab (Lucentis®) als Hemmer aller VEGF A Splicevarianten für die Behandlung der feuchten Makuladegeneration zugelassen. Das Bevacizumab (Avastin®) hat dagegen keine Zulassungsstudie durchlaufen und ist nur im Off-label-Gebrauch. Weitere Substanzen, die in diesen Kreislauf eingreifen stehen vor der Tür, vor allen Dingen PKC-Inhibitoren und siRNA. Die VEGF-Trap oder VEGF-Falle wird jetzt als neues Medikament in einer Phase-3-Studie zur Behandlung der chorioidalen Neovaskularisation geprüft.

VEGF-Trap

Hierbei handelt es sich um einen nachgebauten, löslichen VEGF-Rezeptor (R1,R2), der alle VEGF-Varianten und auch andere Zytokine binden kann, die die Permeabilität und die Angiogenese fördern. Der Vorteil dieser Substanz könnte darin liegen, dass alle Isoformen des VEGF mit einer sehr viel höheren Affinität (10 pMol) als andere VEGF-Inhibitoren wirken. Zusätzlich ist die Halbwertszeit etwas länger und man kann daher von einer Wirkungszeit von 5 bis 6 Wochen im Auge nach intravitrealer Injektion ausgehen. Wenn dieses zutrifft könnten weniger Re-Injektionen notwendig sein und damit ein kleineres Behandlungsrisiko sowie eine bessere Compliance erreicht werden.
Vorausgegangene klinische Studien der Phase 1 und 2 haben eine Visusstabilisierung und eine deutliche Abnahme der Netzhautdicke gebracht. Dabei waren keine lokalen oder systemischen Entzündungsanzeichen zu beobachten.

VIEW 2-Studie

Diese multizentrische, randomisierte, doppelblinde Studie prüft die Wirkung und die Sicherheit der VEGF-trap bei feuchter Makuladegeneration. Sie ist durch die Firma Bayer Health Care finanziert und enthält vier Behandlungsarme.
Ziel der Studie ist die Prüfung der Wirksamkeit von VEGF-Trap gegen Ranibizumab und die Sicherheit und Verträglichkeit bei wiederholter intravitrealer Injektion festzustellen. Primäres Ziel ist der Visus nach einem Jahr, sekundäres Ziel sind Dosierungshäufigkeit, Sicherheit und Nebenwirkungen.
Einschlusskriterien. In Frage kommen Männer und Frauen über 50 Jahre mit einer chorioidalen Neovaskularisation, die sub- oder juxtafoveal gelegen ist und als Folge einer AMD aufgetreten ist. Der Ausgangsvisus sollte zwischen 0,5 und 0,06 liegen.
Ausschlusskriterien sind u. a. eine vorangegangene Therapie der CNV, eine zu große Läsion und ein über 50%iger Anteil von Blutungen, Narben oder Fibrosierungen an der Läsion. Auch ein Pigmentepithelriss führt zum Ausschluss.
Studienverlauf. Drei Arme mit VEGF-Trap werden über zwei Jahre gegen einen Arm mit der Standardtherapie von Ranibizumab geprüft. Die VEGF-Trap wird in den Dosierungen 0,5 und 2 mg alle vier Wochen über das erste Jahr injiziert. Der dritte Arm mit 2 mg wird nur alle 8 Wochen injiziert. Ranibizumab als Standardtherapie wird alle 4 Wochen appliziert. Im zweiten Jahr werden Injektionen mindestens alle 12 Wochen, je nach Ansteigen der Netzhautdicke oder der Visusverschlechterung erneut vorgenommen.
Methoden. Die Sehschärfe wird als ETDRS-Visus bestimmt, die Netzhautmorphologie durch das OCT und die Fluoreszenzangiographie überwacht. Übliche ophthalmologische Untersuchungen und Vitalzeichen werden alle vier Wochen überprüft, genauso wie nach jeder Injektion eine Tonometrie, eine Funduskopie und ein Kontrollanruf nach drei Tagen erfolgen.
Mitarbeiter in der Studie: Hauptprüfer L. Hansen, demaskierte Prüfer H. Agostini und B. Junker. Ärztliche Prüfer Dr. E. Gundlach und Dr. C. Lange. Weitere Mitarbeiter: Fotografie U. Sessler, Studienassistentin J. Metz.

VEGF-Hemmung bei diabetischem Makulaödem: RESOLVE und RESTORE

L.Hansen

Hintergrund. Das diabetische Makulaödem ist der häufigste Grund für einen Visusverlust bei der diabetischen Retinopathie, je nach Abhängigkeit vom Typ und von der Insulinpflichtigkeit müssen wir bei 15% bis 25% der Diabetiker nach 15 Jahren Diabetesdauer damit rechnen. Auch bei der Entwicklung des diabetischen Makulaödems spielt die Hypoxie und damit der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) eine entscheidende Rolle. Hier löst VEGF eine Schrankenstörung aus, die das Makulaödem entsprechend fördert.

Status der Therapie. Die bisherige evidenzbasierte Behandlung des diabetischen Ödems erfolgt mit einer Gridlaserkoagulation perifoveal. Hiermit wird im Allgemeinen jedoch nur bei 11% ein Visusanstieg erreicht. Neuere Studien mit Triamcinolon dagegen haben bis zu drei Zeilen Anstieg erreichen können, aber auch hier wird nur in 12% ein Visusanstieg über zwei Jahre erreicht. Von den VEGF-Inhibitoren wurde als erstes das Aptamer Pegaptanib (Macugen) in einer randomisierten Studie geprüft und zeigte dabei eine leichte Verbesserung der Prognose. Aus diesem Grunde wurde mit dem Antikörperfragment Ranibizumab vor nunmehr 2 Jahren die RESOLVE-Studie (Fa. NOVARTIS) begonnen, bei welcher Ranibizumab gegen eine Scheininjektion über insgesamt ein Jahr geprüft wurde. Die 6-Monats-Interimsdaten liegen jetzt vor. Freiburg ist Dank Hilfeder einweisenden Kollegen weltweit das Zentrum mit den meisten eingeschlossenen Patienten.

RESOLVE: Interimsdaten

Studiendesign. Patienten mit einem fokalen oder diffusen Makulaödem von ≥ 300µm Dicke wurden anhand der Fundusfotografie, der Fluoreszenzangiografie und des OCT’s (Reading Center Bern) ausgewählt und in drei Gruppen randomisiert: Scheininjektion - 0,3 mg Ranibi-zumab - 0,5 mg Ranibizumab (Injektion alle vier Wochen). Bei nur geringer Verminderung des Ödems konnte die Dosierung in den beiden Behandlungsarmen verdoppelt werden, bei Abfall des Visus war eine erneute fokale Laserkoagulation möglich. Insgesamt wurden 152 Patienten rekrutiert, der letzte Patientenbesuch ist für den 15.06.2008 vorgesehen.
Ergebnisse. 42 Patienten konnten in der Interimsanalyse nach 6 Monaten eingeschlossen werden. Hinsichtlich Alter, Ausgangsvisus und Makulaödemhöhe unterschieden sich die drei Gruppen nicht. Das Makulaödem nahm bei der Scheininjektion zunächst leicht zu, blieb nach 6 Monaten aber auf dem Anfangsniveau stehen. Dagegen kam es nach der Injektion von 0,3 mg und 0,5 mg bereits nach der ersten Injektion zu einer deutlichen Abnahme des Makulaödems (120 µm nach 0,3 mg Ranibizumab, 200 µm nach 0,5 mg Ranibizumab). Entsprechend kam es im Visus zu einer Zunahme von 8 bis 9 Buchstaben, was in etwa einem Anstieg von 2 Zeilen entspricht. Bei der Scheininjektion kam es zu einem Abfall von 4 Buchstaben. Damit hatten sich die behandelten Patienten um fast drei Zeilen gegenüber den nicht behandelten Augen verbessert. Eine Verdoppelung der Dosis bei Patienten mit geringerem Ansprechen konnte den Effekt kaum verbessern. In dieser Gruppe kam es nur zu einem Anstieg von etwa 5 bis 6 Buchstaben (eine Zeile).
Schlussfolgerung. Durch Ranibizumab kann eine rasche Abnahme der Retinadicke bei diabetischem Makulaödem erreicht werden, aus der ein deutlicher Visusanstieg resultiert. Durch eine Dosisverdoppelung wird kein zusätzlicher Nutzen erreicht.
Mitarbeiter in der Studie: L.L. Hansen, H. Agostini, Y. Chopowska, M. Neuburger, I. Struebin, J.Metz. U. Sessler.

RESTORE

Hintergrund. Da es sich bei der RESOLVE-Studie um eine Phase-2-Studie handelte, ist jetzt für die Zulassung eine weitere Studie notwendig. Hierbei wird die Überlegenheit von 0,5 mg Ranibizumab als Zusatz oder Monotherapie im Vergleich zur Lasertherapie geprüft werden.
Studiendesign. Patienten mit gleichem Ausgangsprofil wie bei RESOLVE werden in drei Arme randomisiert: Ranibizumab 0,5 mg + Gridlaserkoagulation - Ranibizumab 0,5 mg mit Scheinlaser und Gridlaserkoagulation + Scheininjektion. Die monatllichen Injektionen erfolgen bis zur Visusstabilität oder bis eine Sehschärfe von 1,0 erreicht wird. Re-Injektionen sind dann nach erneutem Abfall möglich. Die Laserungen werden nach ETDRS-Kriterien durchgeführt und sind nach drei Monaten einmal wiederholbar.
Status. Vorgesehen ist die Rekrutierung von 320 Patienten weltweit, davon 96 in Deutschland. Der erste Patientenbesuch dürfte im Juli 2008 möglich sein, rekrutiert wird dann über ein Jahr bis Ende Juni 2009. Entsprechend wird der letzte Patientenbesuch im Juni 2010 erwartet, so dass die 12-Monatsdaten frühestens im 3. Quartal 2010 zur Verfügung stehen werden.
Mitarbeiter in der Studie: L.L. Hansen, H. Agostini, C. Lange, E. Gundlach I. Struebin, J.Metz, U. Sessler.