Die Genetik kortikaler Entwicklungsstörungen

Projektbeschreibung:

Kortikale Malformationen sind klinisch sehr variabel: Das Spektrum reicht von der schweren,
klassischen Form der Lissenzephalie, bei der Patienten unter einer globalen Retardierung mit
schweren kognitiven Störungen, einer ausgeprägten Muskelhypotonie und einer schwer
behandelbaren Epilepsie leiden, bis zur klinisch und pathologisch-anatomisch weniger
schwerwiegenden sog. subkortikalen Bandheterotopie, die auch als subkortikale laminare
Heterotopie oder „double cortex“ bezeichnet wird.

Die Lissenzephalie gilt als eine der schwersten Fehlbildungen des menschlichen Gehirns. Ihre Bezeichnung erhielt sie aufgrund des pathologisch-anatomischen Erscheinungsbilds eines „glatten Gehirns“ („smooth brain“). Die Lissenzephalie ist das Ergebnis einer Migrationsstörung nahezu aller kortikaler Neuronen kurz vor ihrer anatomisch normalen Endposition. Das Ergebnis ist entweder das völlige Fehlen (Agyrie) oder eine Vergröberung (Pachygyrie) der Oberflächenstruktur des Gehirns und
ein abnorm dicker Kortex. Es besteht eine große genetische Heterogenität, da unterschiedliche Mutationen in mehreren Genen zu einer neuronalen Migrationsstörung führen können. Die Kenntnisse
zur Genotyp-Phänotyp-Korrelation sind noch recht begrenzt.

In unserer Arbeitsgruppe führen wir Mutationsanalysen in 12 verschiedenen Genen durch, in denen Mutationen zu verschiedenen Formen der kortikalen Entwicklungsstörungen führen. Die Identifizierung
von Mutationen in diesen Genen zielt auf eine genauere Genotyp-Phenotyp-Korrelation ab. Weiter versuchen wir, bei denjenigen Patienten, bei denen wir keine Mutation in einem der bekannten Gene nachweisen können, Mutationen in anderen Genen zu identifizieren, welche eine Rolle bei der Migration von Neuronen spielen. Dies wird unser Verständnis der Gehirnentwicklung erweitern und neue Möglichkeiten der molekulargenetischen Diagnostik in der klinischen Praxis eröffnen.