Drittmittelgeförderte Projekte

Sox9-KO-Mausmodelle für kampomele Dysplasie und XY-Geschlechtsumkehr
(DFG SCHE 194/5-3)

Die kampomele Dysplasie (CD) ist ein autosomal-dominantes, meist letales Skelettmißbildungssyndrom, charakterisiert durch Biegung der langen Röhrenknochen sowie andere Defekte des Skeletts, Folge von Störungen der Knorpel- und Knochenbildung. Bei 2/3 aller Fälle von CD mit männlichem Chromosomen-
satz tritt ein weiblicher Phänotyp auf, es kommt zu Geburt eines Mädchens mit Ovar statt Testis (XY-Geschlechtsumkehr). Manche überlebende CD-Patienten leiden an Innenohr-Taubheit. CD mit und ohne Geschlechtsumkehr ist Folge von Neumutationen im bzw. am SOX9-Gen auf Chromosom 17q. SOX9 codiert für einen Transkriptionsfaktor, der an der Entwicklung von Hoden und Skelett, aber auch vieler anderer Gewebe und Organe beteiligt ist. Ziel des Vorhabens ist die Analyse der Funktionen von SOX9 bei der Spermatogenese, der Entwicklung des Innenohrs und der Gesichtsentwicklung anhand von Mausmodellen. Hierzu soll das Sox9-Gen durch enstprechende Kreuzungen im gesamten Mausembryo bzw. gezielt in den relevanten Geweben ausgeschaltet und die resultierenden Entwicklungsdefekte analysiert werden. Die Arbeiten versprechen ein tieferes Verständnis der entwicklungsbiologischen Rolle diese wichtigen Regulatorgens und damit der Ursachen für einige der Fehlbildungen bei CD-Patienten.

The roles of Sox9 and Sox8 in Sertoli cell – germ cell interaction
(Graduiertenkolleg GRK 1104 „From Cells to Organisms –
Molecular Mechanisms of Organogenesis“)

Heterozygous loss-of-function mutations of the HMG-box transcription factor SOX9 result in campomelic dysplasia, a human skeletal malformation syndrome associated with XY sex reversal. The murine Sox9 gene is expressed in embryonic and postnatal Sertoli cells of the mouse testis, and inactivation of Sox9 before the sex determination stage at E11.5 leads to complete XY sex reversal. To determine whether Sox9 is required for testis development after the initial steps of sex determination, we crossed Sox9flox mice with an AMH-Cre transgenic line thereby completely deleting Sox9 in Sertoli cells by E14.0. Conditional Sox9 null mutants show normal embryonic testis development and are initially fertile, but, as with Sox8-/- mutants, become sterile from dysfunctional spermatogenesis at about 5 months. To see whether Sox8 may compensate for the absence of Sox9 during embryonic testis differentiation, we generated a Sox9 conditional knockout on a Sox8 mutant background. In the double mutants, differentiation of testis cords into seminiferous testis tubules ceases after P6 in the absence of on Sox8 allele, and after P0 in the absence of both Sox8 alleles, leading to complete primary infertility. The aim of this project is to elucidate the causes for the delayed spermatogenic failure in the Sox9 single KO and for the primary infertility in the Sox9/8 double mutants.