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Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin

Arbeitsgruppe "Neuroprotektion"

Leiter: PD Dr. med. Nils Schallner
1. Mechanismen der Protektion bei Subarachnoidalblutung (SAB)

2. Zirkadiane Rhythmik, Delir und Schlaf nach hämorrhagischer und traumatischer Hirnschädigung

Projektbeschreibung

Die Subarachnoidalblutung (SAB) stellt eine Form des Schlaganfalls dar, der bei etwa 10 von 10.000 Patienten im Jahr auftritt und zu erheblichen neuronalen Schäden führen kann. Unserer Auffassung nach wird diese Schädigung durch eine Häm-vermittelte zerebrale Entzündung und durch die Toxizität verschiedener Blutbestandteile hervorgerufen.

Hämoxygenase-1 und Kohlenmonoxid im SAB
Überschüssiges Häm wird normalerweise durch die enzymatische Aktivität der Hämoxygenasen (HO) abgebaut. Dabei wird Häm zunächst zu Biliverdin, dann zu Eisen und abschließend zu gasförmigem Kohlenmonoxid (CO) umgewandelt. Von HO sind bislang zwei Isotypen bekannt. Die Induktion von HO-1 vermittelt Organprotektion in verschiedenen Schadensmodellen unter anderem in viszeralen Organen, dem Herzen und dem zentralen Nervensystem. Unsere Arbeiten konnten zudem in neuronalen Mikrogliazellen eine neuartige Funktion von HO-1 identifizieren. In einem SAB Schadensmodell führte die Induktion von HO-1 nicht nur zu einem beschleunigten Hämatom-Abbau, sondern auch zur vermehrten Produktion des gasförmigen Moleküls CO, welches wiederum die Phagozytose von abgelagerten Erythrozyten regulierte. Die genauen molekularen Mechanismen, also wie der mikrogliale HO-1/CO Signalweg die Phagozytose von roten Blutkörperchen moduliert ist bislang unbekannt und Gegenstand unserer aktuellen Forschungsarbeiten. Wir untersuchen hierbei verschiedene mögliche Signalwege, die uns darüber Auskunft geben sollen, wie das enzymatische System um HO-1 und CO die Erythrophagozytose im SAB reguliert, so z.B. über die Modulation von radikalen Sauerstoffspezies.

Einfluss von zirkadianer Rhythmik auf den SAB
Zum anderen gibt es eine bemerkenswerte Korrelation zwischen der Wahrscheinlichkeit, einen Schlaganfall zu erleiden und der Tageszeit, an der dies geschieht. Diesen Zusammenhang nur mit externen Faktoren wie physischer Aktivität begründen zu wollen, erscheint dabei als eine unzureichende Erklärung dieses Phänomens. Zirkadiane Rhythmik ist jedem Lebewesen eigen und bestimmt nicht nur unsere Schlaf- und Wachzyklen, sondern auch fast alle anderen physiologischen Funktionen. Eine Störung dieses normalen zirkadianen Zyklus ist bei Intensivpatienten häufig vorhanden und beeinflusst das Vorkommen von Delir und den gesamten Krankheitsverlauf auf der Intensivstation. Die zirkadiane Rhythmik ist ein außerordentlich robustes System, was, mit der oszillierenden Expression von Genen, die negative Rückkopplungsschleifen bilden, erklärt werden kann. Ein interessanter Zusammenhang existiert dabei zwischen der zirkadianen Autoregulation und dem HO-1 / CO Enzymsystem: einige Transkriptionsfaktoren, welche die zirkadiane Rhythmik kontrollieren, beinhalten Häm und daher benötigt der Abbau dieses Häms HO-1, das wiederum CO-abhängig ist. Tatsächlich konnten unsere bisherigen Arbeiten zeigen, dass ein SAB bei Mäusen zu einer Störung der zirkadianen Rhythmik von sowohl zentralen und peripheren Organen wie Herz und Nieren führt. Zudem konnten wir nachweisen, dass das zirkadian schwankende Expressionsmuster einiger Gene die Schwere einer neuronalen Schädigung beeinflussen kann: Eine schwere neuronale Schädigung nach SAB zu erleiden war im Tierversuch zu bestimmten Tageszeiten deutlich erhöht. Gleichzeitig korrelierte dies mit einer gesteigerten Aktivierung der untersuchten Mikrogliazellen. Bei SAB Patienten konnten wir außerdem eine erhöhte Expression der Gene, die den zirkadianen Rhythmus steuern, im Liquor nachweisen. Zudem konnten wir nachweisen, dass sich im Nucleus suprachiasmaticus (SCN) des Gehirns der HO-1 / CO Signalwege und die Expression zirkadianer Gene gegenseitig regulieren, was wiederum die gesamte neuronale Genexpression kritisch beeinflusst. Viele Fragen bleiben jedoch bislang unbeantwortet und wurden bislang noch nicht im Labor oder in klinischen Studien untersucht. Dies beinhaltet die Frage danach, wie CO mit zirkadianen Genen im Gehirn und den peripheren Organen interagiert, ob CO-bedingte Änderungen der zirkadianen Rhythmik in die Peripherie weitergeleitet werden, ob es eine Rückkopplung von der Peripherie zurück in das zentrale Nervensystem gibt, wie Änderungen des zentralen Rhythmus die Funktion der neuronalen Zellen beeinflussen und wie all diese Mechanismen schlussendlich mit der Schädigung durch eine Subarachnoidalblutung interagieren.

Mitarbeiter

Teamleiter:

PD Dr. med Nils Schallner

Team:

Dr. rer. nat. Sandra Kaiser, Postdoc

Niklas Gaus, MD Student

Iva Kießling, MD Student

Matti Steimer, MD Student

Alexa Schaufler, MD Student

Julius Ekert, MD Student

Kollaborationspartner

- Prof. Leo Otterbein (Transplant Institute - Department of Surgery, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, USA)

- Prof. Khalid Hanafy (Department of Neurology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, USA)

- Prof. Patrick Fuller (Department of Neurology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, USA)

- Dr. Roberto Motterlini (IMRB – INSERM, Créteil, France) - Dr. Miguel Soares (Instituto Gulbenkian de Ciência, Oeiras, Portugal)

- Dr. Wolf Niesen, Dr. Sibylle Frase (Department of Neurology, University Medical Center Freiburg, Germany)

- Dr. Niels Foit (Department of Neurosurgery, University Medical Center Freiburg, Germany)


 

Werden Sie Teil unserer Arbeitsgruppe

Wenn Sie sich als Medizinstudent/in oder Naturwissenschaftler/in für unsere Grundlagenforschung interessieren, und sich die Mitarbeit an einem unserer Teilprojekte unter guter und engmaschiger Betreuung vorstellen können, melden Sie sich bitte gern bei uns. Wir freuen uns darauf, Sie persönlich kennen zu lernen und mit Ihnen über eine mögliche Zusammenarbeit zu sprechen.

Für einige Teilbereiche unseres Projektes besteht die Möglichkeit der Mitarbeit in dem Labor unserer Kollaborationspartner im Beth Israel Deaconess Medical Center in Boston, USA.

 

Kontakt

Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin
Universitätsklinikum Freiburg

Hugstetter Strasse 55
79106 Freiburg

PD Dr. med. Nils Schallner
Postdoc

Telefon   +49 (0)761 270 - 23470
Telefax   +49 (0)761 270 - 23960
E-Mail     nils.schallner@uniklinik-freiburg.de

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