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Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie

Arbeitsgruppe Zirkulierende Tumorzellen

Zirkulierende Tumorzellen (CTC) bei Patienten mit soliden Tumoren werden als lebende Klone des Primärtumors angesehen, welche sich über das Blut des Patienten verbreiten. Man geht davon aus, dass diese Zellen Metastasen in Lymphknoten und anderen Organen des Körpers bilden können. Bei einigen Tumorarten wie beispielsweise Brust- und Prostatakrebs, ist die klinische Bedeutung dieser Zellen sehr gut erforscht. Es konnte in Studien belegt werden, dass diese Zellen nicht nur die Prognose und das Fortschreiten der Erkrankung anzeigen, sondern dass sie zudem als „flüssige Biopsie“ einen Aufschluss darüber geben können, welche Chemotherapie den Patienten besonders gut helfen kann. Bei gastrointestinalen Tumoren hingegen, wie Pankreas-, Magen- oder Ösophaguskarzinomen, ist bisher noch wenig über die Bedeutung dieser Zellen bekannt. Wir untersuchen daher das Blut von Patienten mit gastrointestinalen Tumoren auf zirkulierende Tumorzellen, um diese genauer zu charakterisieren und ihre Bedeutung für zukünftige Diagnostik und Therapie zu ermitteln.

Aktuelle Projekte

CTC bei Patienten mit Pankreaskarzinom:

Bisher wurden Blutproben von Patienten mit (lokalem oder fortgeschrittenem) Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) auf CTC untersucht. Ein Teil der erhobenen Daten wurde bereits veröffentlicht. Es werden aber zum einen eine größere Anzahl von Patienten auf CTC untersucht - und zum anderen werden diese Zellen genauer charakterisiert werden. Es gibt Hinweise, dass eine spezielle Mutation mit besserem Gesamtüberleben assoziiert ist. Auch besteht bei verschiedenen Zellmarkern– wie beispielsweise dem ZEB1- Grund zur Annahme dass sie mit einem besonders aggressiven Subtyp der CTC assoziiert sind. Diese Untersuchungen werden an insgesamt 200 Patienten mit PDAC durchgeführt werden. (UTN: U1111-1154-6039)

CEC bei Patienten mit anderen Erkrankungen des Pankreas (z.B. IPMN):

Andere Arbeitsgruppen konnten zeigen, dass die Metastasierung ein sehr frühes Ereignis in der Entwicklung des Pankreaskarzinoms ist und auch, dass es auch bei Vorläuferläsionen des Karzinoms bereits zur „Aussaat“ epithelialer Zellen ins Blut kommt. Intraduktal papillär muzinöse Neoplasien -   (IPMNs) des Pankreas sind solche Vorläufer des Pankreaskarzinoms. Bisher werden bei diesen Tumoren klinische und radiologische Parameter für die Entscheidung herangezogen, ob der Patient einer Operation unterzogen werden muss, oder ob noch gewartet und weiter kontrolliert werden kann. Diese Kriterien bieten aber nur ein inkomplettes Bild der Erkrankung und stellen Chirurgen und Patienten immer wieder vor die Frage, ob die Operation notwendig ist, oder keine Gefahr der Bösartigkeit besteht. Eine weitere Entscheidungshilfe wie z.B. die genauere Spezifizierung der CECs ist an dieser Stelle von therapeutischer Bedeutung.Möglicherweise ist in den CEC eine spezielle Untergruppe enthalten, die helfen könnte die Entstehung von malignen Tumoren vorherzusagen und damit auch die o.g. Therapieentscheidung maßgeblich zu beeinflussen. Dies wird in einer laufenden Studie untersucht (UTN: U1111-1154-6039).

ESO-CTC Studie als translationales Begleitprojekt der prospektiv, randomisierten, multizentrischen ESOPEC Studie.

Eine aktuelle Studie aus der Universitätsklinik Hamburg an Patienten mit unbehandeltem Ösophaguskarzinom konnte mittels der CellSearch Methode bei 18% der Patienten CTC nachweisen. Diese Patienten zeigten ein signifikant schlechteres rezidivfreies und Gesamtüberleben. In der  Multivarianzanalyse war das Vorhandensein von CTC ein unabhängiger prognostischer Marker für die Entstehung eines Tumorrezidivs und schlechteres Gesamtüberleben. Dies zeigt, dass CTC auch bei Patienten mit Adenokarzinom des Ösophagus (EAC) relevant zu sein scheinen.

Die ESOPEC Studie ist eine prospektiv-randomisierte, multizentrische Studie die die die Ergebnisse der perioperativen Chemotherapie mit denen der  neoadjuvanten Radiochemotherapie bei Patienten mit kurativ resektablem Adenokarzinom des Ösophagus vergleicht. Primärer Endpunkt der Studie ist das Gesamtüberleben. Sekundäre Endpunkte sind u.a. das rezidivfreie Überleben, die Lebensqualität und postoperative Komplikationen.

In dem  translationalen Begleitprojekt ESO-CTC wird im Verlauf des multimodalen Therapieweges mehrfach das Blut der teilnehmenden Patienten auf das Vorhandensein und die Anzahl von CTC untersucht werden: Zunächst bei Erstdiagnose, dann nach der neoadjuvanten Behandlung und als dritten Zeitpunkt nach der erfolgten Resektion des Tumors. Möglicherweise lassen sich die CTC hier, wie in der Vorstudie aus Hamburg gezeigt, als prognostischer Marker verifizieren. Zusätzlich könnten sie einen Hinweis geben, welche Patienten von welchem Therapiekonzept mehr profitieren. Es ist denkbar, dass Patienten, die bereits bei Erstdiagnose CTC im Blut haben, mehr von der stärker systemisch wirkenden perioperativen Chemotherapie profitieren als von der eher lokal wirksamen neoadjuvanten Radiochemotherapie. Es ist auch möglich, dass das Vorhandensein von CTC nach der Vorbehandlung einen Hinweis auf das rezidivfreie oder Gesamtüberleben geben kann.

CTC bei Patienten mit resektablem Adenokarzinom des Ösophagus (Pilotprojekt zur ESO-CTC Studie):

In einer Pilotstudie werden die CTC im Verlauf des bei EAC üblichen multimodalen Therapiekonzeptes wie oben beschrieben untersucht werden. Der Nachweis und die Analyse zirkulierender Tumorzellen können mit verschiedenen Methoden durchgeführt werden. In dieser Pilotstudie sollen die etablierte, Oberflächenantikörper basierte CellSearch Isolationsmethode und die auf Größe basierende ScreenCell Isolationsmethode verglichen werden.

Kooperationen

  • PD Dr. Jussuf Thomas Kaifi
    Klinik für Thoraxchirurgie

  • Dr. Peter Bronsert & Dr. Sylvia Timme-Bronsert
    Institut für Pathologie Universitätsklinikum Freiburg

  • Martha B. Pitman M.D. Associate Pathologist
    Massachusetts General Hospital, Associate Professor of Pathology, Harvard Medical School

  • Pancreatic Biology Research Laboratory & Andrew L. Warshaw M.D.
    Insitute of Pancreatic Cancer Research, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School.

Publikationen

  1. Kulemann B, Pitman MB, Liss AS, Valsangkar N, Fernández-Del Castillo C, Lillemoe KD, Hoeppner J, Mino-Kenudson M, Warshaw AL, Thayer SP. Circulating tumor cells found in patients with localized and advanced pancreatic cancer. Pancreas. 2015 May;44(4):547-50.

  2. Cauley CE, Pitman M, Zhou J, Valsangkar NP, Nahar S, Perkins J, Kuleman B, Liss AS, Fernandez-del Castillo C, Warshaw AL, Lillemoe KD, Thayer SP. Circulating Epithelial Cells in Patients with Pancreatic Masses: Clinical and Pathologic Findings. Accepted in J Am Coll Surg (JACS) 5/2015.  

Ansprechpartner:

Mitarbeiterinnen der Arbeitsgruppe

Doktorandinnen

Sindy Seifert
Stephanie Rösch
Venus Yavari
Kim Grebe-Maticzka

 

Förderung

Comprehensive Cancer Center Freiburg (CCCF):
„Projekt Frühe klinische Studien“