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Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin

Forschung

Lipoprotein Metabolismus Apolipoprotein E

Lipoprotein Metabolismus

Das Apolipoprotein E (ApoE), welches auf fast allen Lipoproteinen zu finden ist, spielt aufgrund seiner Ligandenfunktion für die LDL-Rezeptorfamilie eine wichtige Rolle im Lipoprotein Katabolismus. Es treten dabei drei Isoformen auf, die sich an den Positionen 112 und 158 in ihrer Aminosäuresequenz unterscheiden. ApoE2, mit einer Frequenz von ca. 3% die seltenste Variante, ist bindungsdefekt und kann in homozygoter Ausprägung zu einer hoch atherogenen Hyperlipoproteinämie führen (Typ III nach Fredrickson). ApoE4, mit ca. 20% in der Bevölkerung deutlich stärker vertreten, wird über eine Erhöhung des LDL-Cholesterins mit kardiovaskulärem Risiko in Verbindung gebracht. Darüber hinaus ist ApoE4 der stärkste genetische Risikofaktor für eine Gedächtnisstörung im Alter. Die Präsenz eines ApoE4-Allels erhöht das Risiko einer Demenz um den Faktor 2 bis 3, Homozygotie für ApoE4 erhöht das Risiko um den Faktor 3-4. Darüber hinaus gibt es eine Reihe von seltenen Varianten, die zu Hyperlipoproteinämien und zu einer Lipoprotein Glomerulopathie führen können.

Wir untersuchen Verdachtsfälle auf ApoE Varianten und charakterisieren diese ApoE Varianten in vitro. Dabei interessiert uns insbesondere, wieso Mutationen innerhalb des ApoE unterschiedliche Krankheitsbilder zur Folge haben können.

Der Übertritt von Substanzen aus dem Blut ins zentrale Nervensystem wird durch die Endothelzellschicht der Gehirnkapillaren, die so genannte Blut-Hirn-Schranke, reguliert. Nur wenige Verbindungen durchqueren diese zelluläre Barriere über spezifische Membrancarrierproteine oder Rezeptoren. Wir stellen Kooperationspartnern (Prof. G. Fricker, Heidelberg) ApoE Peptide bzw. rekombinantes Protein zur Verfügung, um die Möglichkeit zu testen, mittels ApoE den Transfer von Wirkstoffträgern durch die Blut-Hirn-Schranke zu beeinflussen.

Metabolismus triglyzeridreicher Lipoproteine

Triglyzeride als Energieträger werden verpackt in Chylomikronen bzw. VLDL im Blut transportiert. Ihre Freisetzung erfolgt in der Peripherie mittels der Lipoprotein Lipase (LPL) und in der Leber durch die Hepatischen Lipase (HTGL). Reste der Chylomikronen werden ApoE vermittelt in der Leber aufgenommen. Störungen des Systems können zu einem massiven Anstieg der Triglyzeride auf >1.000 mg/dl führen. Wir analysieren isoliert auftretende Hypertriglyzeridämien auf Defekte in relevanten Genen und charakterisieren gefundene Mutationen in vitro. Kooperationspartner sind Dr. D. Evans (Hamburg) und Dr. M. Peterfy (Los Angeles).

Lipoprotein-assoziierte Phospholipase A2

Die Lipoprotein-assoziierte Phospholipase A2 (Lp-PLA2), auch Platelet-activating-factor Acetylhydrolase (PAFAH) genannt, wird vor allem von Monozyten und Makrophagen gebildet und tritt im Plasma ausschließlich an Lipoproteine gebunden auf. Die Lp-PLA2 konnte auch in atherosklerotischen Plaques nachgewiesen werden. Sie hydrolysiert Phospholipide, u. a. PAF, und setzt dabei Fettsäuren und Lysophosphatidylcholin frei. Aufgrund ihrer Aktivität wird in Abhängigkeit von ihrer Lokalisation und dem vorhandenen Substrat sowohl eine anti- als auch proatherogene Rolle der Lp-PLA2 diskutiert.

In den letzten Jahren konnten wir und andere zeigen, dass eine Erhöhung der Lp-PLA2 Aktivität im Plasma ein Risikomarker für künftige kardiovaskuläre Ereignisse ist. Diese Beziehung ist unabhängig von traditionellen Risikofaktoren und vom C-reaktiven Protein (CRP), einem systemischen Entzündungsparameter.

Wir beschäftigen uns mit der Regulation der Genexpression und dem Einfluss von Medikamenten auf den Lp-PLA2 -Plasmaspiegel. Außerdem untersuchen wir die Verteilung der Lp-PLA2 innerhalb des Lipoproteinpools.

PD Dr. rer.nat. Michael M. Hoffmann

Forschungsgruppe Hoffmann