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Klinik für Neurologie und Neurophysiologie

Neuroplastizität / Neuromodulation

a) Darstellung dendritischer Spines im 2-Photonen-Mikroskop. b) Maus beim Erlernen einer motorischen Greifaufgabe. c) Akut-Schlaganfall-MRT bei der Ratte. Das ischämische (minderdurchblutete) Hirnareal zeigt sich als aufgehellte Region. d) Messung der Griffkraft bei einem Probanden. e) funktionelles MRT eines Probanden bei der Durchführung von langsamen Greifbewegungen. f) Elektrophysiologische Ableitung von Feldpotenzialen fEPSPs. Unter Applikation von schwachem Gleichstrom nimmt die Amplitude des Feldpotenzials zu - ein Ausdruck synaptischer Pastizität. g) Darstellung epileptischer Aktivität im Kortex-EEG bei der Ratte. h) Applikation von transkranieller Gleichstromstimulation bei einer gesunden Probandin

Ziele

Neuroplastizität, die Anpassung des Nervensystems an innere und äußere Einflüsse, ist evident während Lernprozessen wie z.B. das Erlernen komplexer motorischer Fähigkeiten. Wir konnten kürzlich zeigen, dass die transkranielle Gleichstromstimulation, eine Form nicht-invasiver Hirnstimulation, unter physiologischen Bedingungen das Neuerlernen motorischer Fähigkeiten verbessert, mit nachhaltigem Langzeitbenefit für mehrere Monate. Dieser Prozess ist abhängig von der Ausschüttung neurotropher Faktoren (z.B. BDNF). Motorisches Lernen ist von fundamenteller Bedeutung im Falle einer Hirnschädigung, mit dem Primärziel rehabilitativer Behandlungen eine Funktionserholung zu erwirken. Jedoch fehlen bis heute wesentliche Informationen über motorische Lernvorgänge in einem geschädigten Gehirn. Daher ist ein Forschungsschwerpunkt unserer Forschungsgruppe die Untersuchung von motorischem Lernen nach einem Schlaganfall. Dazu untersuchen wir zelluläre, synaptische, molekulare, elektrophysiologische und behaviorale Mechanismen bei Mensch und Nager. Wir berücksichtigen dabei durch Vergleiche mit gesunden Personen, in wie weit es sich nach Hirnschädigung um physiologische oder maladaptive Vorgänge handelt.

Im Gegensatz zur physiologischen Plastizität beim Erlernen von Motorprogrammen können Anpassungsvorgänge des Gehirns natürlich auch im Rahmen von Erkrankungen auftreten. Bei epileptischen Anfällen werden im Rahmen der wiederholten rhythmischen Entladungen von Neuronen dem Lernen vergleichbare Signalkaskaden in Gang gesetzt. Diese sind jedoch nicht informationstragend und führen zu einer Störung der synaptischen Übertragung und Netzwerkwerkfunktion. Physiologische Lernvorgänge - auch im anfallsfreien Intervall - könnten hierdurch gestört werden. Dies untersuchen wir mit unserem zweiten Forschungsschwerpunkt an Patienten mit Epilepsie sowie in Tiermodellen mit akuten Anfällen oder mit spontanen Anfällen nach einem Epileptogenese induzierenden initialen Ereignis, z.B. Status epilepticus.

Warum translationelle Forschung? Die Zusammenarbeit in einem interdisziplinären Team aus Ärzten, klinischen Forschern und Grundlagenwissenschaftlern erlaubt es uns, von geballtem Wissen zu profitieren. Durch unsere unterschiedlichen Forschungsinteressen und Erfahrungen ergänzen wir uns ideal. Unser Hauptziel ist es, die Translation zwischen Grundlagenwissenschaft und Klinik in unserem Forschungsbereich zu vereinfachen.

Methoden

Uns stehen umfangreiche Methoden zur Verfügung, z.B. nicht-invasive Hirnstimulation (TMS, tDCS), Verhaltenstests, funktionelle und strukturelle Bildgebung, DNA-Analysen und molekularbiologische sowie elektrophysiologische Methoden (patch-clamp, Feldpotenziale). Wir benutzen unter anderem 2-Photon-in-vivo-Bildgebung und hochauflösendes MRT in Nagern um die strukturelle Plastizität während und nach Lernen, in Kombination mit einem Schlaganfall, zu analysieren. Transgene Mäuse erlauben uns außerdem, die Funktion spezieller Rezeptoren und Botenstoffe während Lernen und Erholung nach einer Hirnschädigung zu untersuchen.

Aktuelle Projekte

Effekte der nichtinvasiven Hirnstimulation auf das motorische Lernen und die motorische Erholung in der akuten und chronischen Phase nach Schlaganfall

Aufbauend auf unseren Vorarbeiten zu den Effekten von tDCS auf das motorische Lernen in gesunden Probanden untersuchen wir dies aktuell auch in einem erkrankten Gehirn, am Beispiel des Schlaganfalls. Die behavioralen und elektrophysiologischen Untersuchungen am Patienten werden durch komplementäre mechanistische Arbeiten im Nager ergänzt. 

Langzeiteffekte der nichtinvasiven Hirnstimulation auf das motorische Lernen bei Mensch und Nager

Wir analysieren motorisches Lernen unter transkranieller Gleichstromstimulation (tDCS) bei gesunden Probanden und Nagern hinsichtlich struktureller Veränderungen der grauen und weißen Hirnsubstanz im MRT. Im Tierexperiment werden zusätzlich die strukturellen Veränderungen im MRT mit ultrastrukturellen Veränderungen durch 2 Photon-in vivo Bildgebung korreliert.

Cerebrale Wirkmechanismen von Gleichstromstimulation (transcranial direct current stimulation) in vitro und in vivo

Aufbauend auf unseren Vorarbeiten zu den Effekten von tDCS auf synaptische Plastizität untersuchen wir nun im patch-clamp Versuch die zellulären Korrelate und weitere molekulare Mechanismen der Gleichstromstimulation.

Strukturelle und funktionelle Änderungen in kortikalen Netzwerken nach epileptischen Anfällen und während der Epileptogenese

Wir untersuchen die Pathophysiologie von Lernen in einem akut gestörten neuronalen Netzwerk bzw. in einem epileptischen Gehirn unter Verwendung von Kindling und Status epilepticus Modellen. Der Einsatz transgener Mäuse erlaubt gezielte Rückschlüsse auf Störungen in verschiedenen Transmittersystemen.

Team

  • Dr. Brita Fritsch (Tierlabor)
  • Dr. Janine Reis (Humanlabor)

MitarbeiterInnen

  • Dr. med. Anne-Kathrin Gellner
  • Dr. med. Sibylle Frase
  • Dr. rer.nat. Marco Rocha Curado
  • Christian Münkel, Dipl. Biologe
  • Nahid Kuhenuri-Chami, Ärztin
  • Stefanie Haschka, cand. med.
  • Manuela Hamoudi, cand. med.
  • Philippe Pape, cand. med. 
  • Charlotte Schubert, cand. med.
  • Lukas Tometten, cand . med.
  • Pia Haufler, cand. med.
  • Marleen Mayer, cand. med.
  • Hannah Ehnert, cand med.
  • Carsten Holtick, cand. med.
  • Helene Herrmann, cand. med.
  • Max Ulbrich, cand. med.

ehemalige MitarbeiterInnen

  • Patricia Raes (Promotion Humanmedizin) 
  • Katharina Trautmann (Diplom Neurobiologie) 
  • Vera Ludwig (Diplom Neurobiologie) 
  • George Prichard, (Master in Cognitive Neuroscience)
  • Annika Schöchlin-Marx (Promotion Humanmedizin)
  • Jan Torben Fischer, (Promotion Humanmedizin)
  • Katharina Spies , (Promotion Humanmedizin)

Kooperationspartner

Universität Freiburg

Externe Kooperationen

  • Leonardo G. Cohen, MD, NINDS, National Institutes of Health, Bethesda, USA
  • John W. Krakauer, MD, Johns Hopkins University, Baltimore, USA 
  • Keri Martinowich, PhD, Lieber Institute for Brain Development, Baltimore, USA
  • Michael A. Rogawski, MD PhD, Dept. of Neurology, University of California Davis, Sacramento, USA
  • Bai Lu, PhD, Glaxo Smith Kline, Shanghai, China
  • Dr. Friedhelm Hummel, Labor für funktionelle Bildgebung und Neurostimulation, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
  • Leonardo G. Cohen, MD, NINDS, National Institutes of Health, Bethesda, USA
  • John W. Krakauer, MD, Johns Hopkins University, Baltimore, USA 

  • Keri Martinowich, PhD, Lieber Institute for Brain Development, Baltimore, USA
  • Michael A. Rogawski, MD PhD, Dept. of Neurology, University of California Davis, Sacramento, USA
  • Bai Lu, PhD, Glaxo Smith Kline, Shanghai, China
  • Dr. Friedhelm Hummel, Labor für funktionelle Bildgebung und Neurostimulation, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf 


Ausgewählte Publikationen

  • Reis J, Fischer JT, Prichard G, Weiller C, Cohen LG, Fritsch B.  Time- but not Sleep-dependent Consolidation of tDCS-enhanced  visuomotor skills. Cereb Cortex. 2015 Jan;25(1):109-17.
  • Prichard G, Weiller C, Fritsch B, Reis J. Effect of different electrical brain stimulation protocols on subcomponents of motor skill learning. Brain Stimulation 2014 Jul-Aug;7(4):532-40
  • Fritsch B, Reis J, Gasior M, Kaminski R, Rogawski MA. Role of GluK1 Kainate receptors in seizures, epileptic discharges and epileptogenesis. J Neurosci. 2014 Apr 23;34(17):5765-75.
  • Prichard G, Weiller C, Fritsch B, Reis J. Effect of different electrical brain stimulation protocols on subcomponents of motor skill learning. Brain Stimulation (Brain Stimulation 2014, article in press)
  • Fritsch B, Reis J, Gasior M, Kaminski R, Rogawski MA. Role of GluK1 Kainate receptors in seizures, epileptic discharges and epileptogenesis. J Neurosci. 2014 Apr 23;34(17):5765-75.
  • Reis J, Fischer JT, Prichard G, Weiller C, Cohen LG, Fritsch B.  Time- but not Sleep-dependent Consolidation of tDCS-enhanced  visuomotor skills. *Cerebral Cortex* 2013 [epub ahead of print] PubMed PMID: 23960213.
  • Gellner AK, Fritsch B. Semiology and propagation of epileptic seizures. Nervenarzt. 2013 Jun;84(6):747-59
  • Reis J, Fritsch B. Modulation of motor performance and motor learning by transcranial direct current stimulation. Curr Opin Neurol. 2011;24(6):590-6.
  • Lau AG, Irier HA, Gu J, Tian D, Ku L, Liu G, Xia M, Fritsch B, Zheng JQ, Dingledine R, Xu B, Lu B, Feng Y. Distinct 3'UTRs differentially regulate activity-dependent translation of BDNF. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(36):15945-50
  • Fritsch B*, Reis J*, Martinowich K, Schambra HM, Ji Y, Cohen LG, Lu B. Direct current stimulation promotes BDNF-dependent synaptic plasticity: Potential Implications for motor learning. Neuron. 2010;66(2):198-204. *equal contribution
  • Reis J, Schambra HM, Cohen LG, Buch ER, Fritsch B, Zarahn E, Celnik PA, Krakauer JW. Noninvasive cortical stimulation enhances motor skill acquisition over multiple days through an effect on consolidation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(5):1590-5.
  • Fritsch B, Qashu F, Figueiredo TH, Aroniadou-Anderjaska V, Rogawski MA, Braga MFM. Pathological alterations in GABAergic interneurons and reduced tonic inhibition in the basolateral amgdala during epileptogenesis. Neuroscience. 2009;163(1):415-29
  • Fritsch B, Stott JJ, Donofrio JJ, Rogawski M. Treatment of Early and Late Kainic-acid Induced Status Epilepticus with the Non-competitive AMPA Receptor Antagonist GYKI 52466. Epilepsia 2010;51(1):108-17
  • Reis J, Swayne OB, Vandermeeren Y, Camus M, Dimyan MA, Harris-Love M, Perez MA, Ragert P, Rothwell JC, Cohen LG. Contribution of Transcranial Magnetic Stimulation to the understanding of cortical mechanisms involved in motor control. J Physiol. 2008;586(2):325-51
  • Aroniadou-Anderjaska V*, Fritsch B*, Qashu F, Braga MF. Pathology and pathophysiology of the amygdala in epileptogenesis and epilepsy. Epilepsy Res. 2008;78(2-3):102-16.

*equal contribution

Gesamtliste der Publikationen: Publikationen Fritsch + Reis

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Beck%20S[Author]&cauthor=true&cauthor_uid=22487124

Angebote für Promotion und Diplom

Wir bieten immer wieder Projekte für medizinische Doktorarbeiten oder für externe Diplomarbeiten (Biologie) an. Die Projekte können sowohl humanexperimentell, tierexperimentell oder translationell gestaltet sein. Die Arbeiten werden in der Uniklinik für Neurologie durchgeführt. Bitte kontaktieren Sie uns, um Einzelheiten zu erfahren.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Beck%20S[Author]&cauthor=true&cauthor_uid=22487124

Gruppenleiterinnen
Dr. Janine Reis

Dr. Janine Reis (Humanlabor)