Zu den Inhalten springen

Klinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie

Projekte AG Erlacher

Apoptose

Bei der Apoptose handelt es sich um eine Form des programmierten Zelltodes, welcher aktiv von der Zelle selbst ausgelöst und durchgeführt wird. Insbesondere Zellen, welche überschüssig (z.B. während der embryonalen Entwicklung) oder gefährlich (z.B. prämaligne Zellen oder autoreaktive Lymphozyten) sind, gehen in Apoptose. Zwei klassische Apoptose-Signalwege sind in Säugetierzellen bekannt: der intrinsische und der extrinsische Signalweg.

Die BCL-2 Proteinfamilie

Der intrinsische (mitochondriale) Apoptose-Signalweg wird durch verschiedene Mitglieder der BCL-2 Proteinfamilie reguliert und durch eine Vielzahl von Signalen initiiert, z.B. durch DNA-Schädigung oder Wachstumsfaktorentzug. Zentrale Ereignisse dieses Signalweges sind die Permeabilisierung der äußeren Mitochondrienmembran und die Freisetzung von Cytochrom c in das Zytoplasma, wo dieses zu Caspase-Aktivierung führt.  Die BCL-2 Proteinfamilie, bestehend aus pro- und anti-apoptotischen Mitgliedern, reguliert die Stabilität der Mitochondrienmembran (Abbildung 1). Die Regulation der verschiedenen BCL-2 Proteine sowie ihre vielfältigen Interaktionen untereinander bestimmen, ob Zellstress in einer Zelle zu Apoptose führt oder ob sie überlebt.

Abbildung 1 (aus: Kollek et al, FEBS J, 2016)

Apoptose in der Blutbildung und Leukämieentstehung

Eine strenge Regulation von Überlebens- und Zelltod-Entscheidungen ist – wie auch in anderen Geweben – für die Aufrechterhaltung und Homöostase der Blutbildung (Hämatopoese) notwendig. Hämatologische Erkrankungen, welche durch Zytopenien (z.B. Anämie oder Panzytopenie) charakterisiert sind, sind häufig zumindest zum Teil durch eine pathologische Steigerung der intrinsischen Apoptose bedingt. Gleichzeitig stellt die Apoptose von prämalignen Zellen einen wichtigen Schutz vor Leukämieentstehung dar. Es gibt jedoch zunehmend Hinweise darauf, dass Apoptose nicht immer vor Tumorentstehung schützt, sondern – unter bestimmten Umständen – eine Tumorentstehung vielmehr fördert. Ausgeprägte Apoptose innerhalb eines Gewebes kann zur kompensatorischen Proliferation der überlebenden Zellen führen, was bei gleichzeitigem Selektionsdruck das Auftreten maligner Klone erleichtern kann (Abbildung 2).

Im Zentrum unserer Forschung stehen die BCL-2 Proteine und ihre Rolle in der Regulation der Blutbildung und Leukämie-Entstehung, mit besonderem Schwerpunkt auf die menschliche Blutbildung und seltenen Leukämien des Kindesalters (z.B. juvenile myelomonozytäre Leukämie, sekundäres MDS).

Die Fragestellungen, mit denen sich unsere Arbeitsgruppe befasst, sind:

  1. Wie prägen und gestalten die unterschiedlichen BCL-2 Proteine das humane hämatopoetische System unter physiologischen Bedingungen?
  2. Welche Apoptose-Wege und BCL-2 Proteine sind für das Absterben von Stamm- und Vorläuferzellen in Stresssituationen (z.B. Chemotherapie oder Stammzelltransplantation) verantwortlich? Gibt es protektive Moleküle, mit denen wir die Resistenz der Stammzellen auf Stressignale erhöhen können?
  3. Wie führen der intrinsische Apoptose-Weg und seine Regulationsstörungen zu hämatologischen Erkrankungen mit Knochenmarkversagen?
  4. Wie kann die Apoptose bzw. Apoptose-Resistenz in unterschiedlichen Situationen die Leukämieentstehung beeinflussen?

 

Abbildung 2 (aus: Labi and Erlacher, Cell Death Dis, 2015)

Ärztliche Direktorin
Klinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie

Mathildenstraße 1 (Postadresse)
Heiliggeiststraße 1 (Anfahrt)
79106 Freiburg

Telefon: 0761 270-45060
Telefax: 0761 270-45180