Wir überwinden Grenzen

Freiburger Forscher veröffentlichen in Nature

Neue Forschungen zeigen im Tiermodell eine von der Gewebelokalisation abhängige Antwort von Tumoren auf eine Wiederherstellung des in menschlichen Tumoren häufig fehlerhaften Tumorsupressorgens PTEN, was als neuer Ansatzpunkt für Therapie und Prognose dieser Erkrankungen genutzt werden kann.  

Dr. Cornelius Miething, Arzt in der Klinik für Innere Medizin I des Universitätszentrums Freiburg, hat gemeinsam mit einem Forscherteam in den USA anhand eines Modellversuchs mit einer neuartigen Biotechnologie untersucht, ob bösartige Tumoren auf die dauerhafte Inaktivierung des PTEN-Gens angewiesen sind. Es ist den Forschern gelungen, ein Mausmodell zu entwickeln, bei dem sich dieses Gen gezielt zeit- und gewebespezifisch an- und ausschalten lässt.  

Das Tumorsupressorgen PTEN ist eine der häufigsten Gendeletionen bei bösartigen Tumoren beim Menschen. Das Tumorsupressorgen ist der Gegenspieler zu dem PI3-Kinase-Signalweg entgegen, der eine wichtige Rolle dabei spielt, Signale aus der Umgebung von Zellen in das Innere der Zelle weiterzugeben. Auch fördert dieser Pfad die Zellproliferation, Zellwanderung und Lebensdauer von Zellen. Das aktivierte PTEN-Gen unterbricht diese Signalwege und verhindert so die Zellmigration und Zellteilung.  

Dementsprechend beschleunigt ein funktionsunfähiges PTEN-Gen durch genetische Veränderung das Tumorwachstum und Metastasen in verschiedenen In-vitro- und In-vivo-Modellen.  

„Der PI3-Kinase Signalweg stellt somit einen sehr interessanten Ansatzpunkt für gezielte medikamentöse Therapie dar“, erklärt Dr. Miething. Bis heute wurden bereits verschiedene Inhibitoren dieses Signalwegs in klinischen Untersuchungen  getestet, um die Therapie von Leukämien, Lymphomen und anderen Tumorarten zu verbessern.  

Die Forscher konnten nun das Tumorsupressorgen PTEN zu jedem beliebigen Zeitpunkt an oder ausschalten, indem sie dem Blut der Mäuse ein Antibiotikum (Doxycyclin) zufügen oder wieder entfernen. Dies baut auf einer neuen Technologie auf, die einen kürzlich entdeckten zellulären Mechanismus, die sogenannte RNA Interferenz, nutzt.  

Wenn das PTEN-Gen speziell in Blutzellen abgeschaltet wird, entwickeln die Mäuse ausgehend vom Thymus Leukämien oder Lymphome, die in zahlreiche andere Organe wie Milz, Leber, Nieren und Darm streuen.  

Wird das PTEN-Gen bei den Tieren mit Leukämien wieder aktiviert, kann man eine stark reduzierte Infiltration des Tumors in den Darm, aber kaum einen Effekt in der Milz oder dem Knochenmark beobachten.  

Ergänzende Forschungen zeigten, dass bei Patienten mit T-Zell-Leukämien mit inaktivem PTEN-Gen eine vermehrte Streuung zu beobachten und eine schlechtere Prognose zu erwarten ist. Eine Ursache für die vermehrte Tumorstreuung scheint in einer verstärkten Reaktion der Krebszellen auf Gewebsfaktoren zu sein, welche die Zellbewegung über die Stimulation spezifischer molekularer Signale beeinflussen. Das PTEN Gen wiederum schwächt diese Signale und wirkt damit einer Streuung entgegen. „Unsere Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass die Tumorantwort auf eine Wiederherstellung der PTEN-Funktion nicht in allen Organen gleich ist, sondern beeinflusst wird von bestimmten Faktoren in der Tumorumgebung, was Implikationen für Prognose und Therapie dieser Erkrankungen hat“, ergänzt Dr. Miething.  

Originaltitel der Arbeit: PTEN action in leukaemia dictated by the tissue microenvironment, Nature 510, 402–406
doi:10.1038/nature13239 
http://www.nature.com/nature/journal/v510/n7505/full/nature13239.html    

Kontakt:
Dr. Christoph Cornelius Miething
Arzt
Klinik für Innere Medizin I
Telefon: 0761 270- 34020
christoph.cornelius.miething@uniklinik-freiburg.de