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Klinik für Augenheilkunde

Soll man Retinitis-pigmentosa-Patienten die Einnahme von Vitamin A empfehlen? (Should vitamin A be recommended for patients with retinitis pigmentosa?)

M. Bach, K. Mittelviefhaus und G. Kommerell

(Dieser Artikel erschien in der Zeitschrift für praktische Augenheilkunde 1997;18:457-461. On-line-Veröffentlichung mit freundlicher Genehmigung des Kaden-Verlages.)

Zusammenfassung

Berson et al. haben empfohlen, Vitamin A zur Verlangsamung des Voranschreitens der Retinitis pigmentosa zu geben. Bei Gabe von Vitamin E fanden sie dagegen Hinweise auf eine Beschleunigung des Krankheitsverlaufs. Dabei stützten sie sich auf die Ergebnisse einer langjährigen elektroretinographischen Studie an 601 Patienten (von denen 354 ausgewertet werden konnten). Die Studie entzündete eine kontroverse Diskussion, die wir hier zusammenfassen. Wir kommen zu dem Schluss, dass die Hinweise auf eine günstige Wirksamkeit des Vitamins A nur schwach sind. Wir halten es daher nicht für einen Fehler, wenn Patienten mit Retinitis pigmentosa auf eine Einnahme von Vitamin A verzichten.

Summary

In 1993, Berson and colleagues published an electroretinographic study on treatment of retinitis pigmentosa with vitamin A. 601 patients were studied over six years, 354 could be evaluated. Berson et al. reported that a daily dose of 15.000 IU of vitamin A slows the decline of ERG amplitude by 20%. Vitamin E, however, accelerated the ERG decline (in a daily dose of 400 IU). Berson and colleagues suggested that “most adult patients” with Retinitis pigmentosa should take vitamin A. This study evoked a controversial discussion that is reviewed in this article. We conclude that the evidence for a beneficial effect of vitamin A is very weak. Therefore, we feel that it is not a mistake to refrain from taking vitamin A.

Einleitung 

Berson et al. haben 1993 in Archives of Ophthalmology eine Studie über die Behandlung der Retinitis pigmentosa (RP) mit Vitamin A veröffentlicht. Die Autoren berichteten, dass sich das Elektroretinogramm (ERG) unter der Einnahme von tgl. 15.000 internationale Einheiten (I.E.) Vitamin A um ca. 20% langsamer verschlechtere als unter der Einnahme eines Quasi-Placebos (nur 75 I.E. Vitamin A). Bei Gabe von Vitamin E fanden sie dagegen, dass die Wahrscheinlichkeit für eine Verschlechterung der ERG-Amplitude um 42% anstieg. Auf Grund ihrer ERG-Befunde empfahlen Berson et al. den meisten erwachsenen RP-Patienten (“most adult patients”), täglich 15.000 I.E. einzunehmen. Die Aussage dieser Studie, dass die Verschlechterung des ERG unter Vitamin A verlangsamt werde, und die daraus abgeleitete therapeutische Empfehlung wurden jedoch kontrovers diskutiert. Kritische Zuschriften sind in Archives of Ophthalmology veröffentlicht worden, sogar von Mitgliedern des für die Studie von Berson zuständigen “Data Safety and Monitoring Committee” (Norton 1993, Marmor 1993). Dennoch hat die Deutsche Retinitis-Pigmentosa-Vereinigung* (nach Bestimmung des eingangs vorhandenen Vitamin-A-Blutspiegels und der Leberfunktion) die Einnahme von Vitamin-A-Palmitat empfohlen (täglich 15.000 I.E., z. B. Rovigon G 11/2 Dragees, A-Mulsin forte 10 Tropfen, A-Vicotrat oleosum 12 Tropfen, Vitadral 7 Tropfen, bei Kindern weniger, bei Schwangerschaft Pause). Zurückhaltend hat sich dagegen die British Retinigis Pigmentosa Society geäußert. In Tabelle 1 ist der von allen Seiten mit großem Verantwortungsbewusstsein geführte wissenschaftliche Streit skizziert.

Tabelle 1: Das Echo in der Literatur 
AutorenAussageTenor
Berson 1993a
  • “Die meisten erwachsenen RP-Patienten sollten mit Vitamin-A behandelt werden”
positiv
Massof & Finkelstein 1993a
  • es wurde kein Einfluss auf die Sehfunktion gefunden
  • Beim ERG bestehen Messprobleme
  • Es gibt Vitamin-A-Risiken
kritisch
Wong 1993
  • pathophysiologische Überlegungen
neutral
Berson et al. 1993b
  • ERG sei mit dem Gesichtsfeld signifikant korreliert (r=0,2)
  • Gesichtsfeld sei sehr variabel
  • ERG liege über Rauschniveau, Versuch einer Fourieranalyse
  • in einer Teilgruppe (regelmäßigste Nachuntersuchung; n=125, davon 59 mit Vit. A, 66 ohne Vit. A) fand sich ein signifikanter Gesichtsfeld- Effekt durch Vitamin A (p<5%)
positiv
Massof & Finkelstein 1993b
  • Korrelation ERG / Gesichtsfeld: signifikant, aber schwach
  • Gesichtsfeld vielleicht variabler als ERG, aber korrekter
  • Kritik an Fourieranalyse (unseres Erachtens z.T. irrig)
  • Teilgruppenanalysen überzeugen nicht
kritisch
Norton (monitoring comittee) 1993
  • nur im 6. Jahr signifikant, da aber nicht mehr repräsentativ
kritisch
Marmor (monitoring comittee) 1993
  • nur im 6. Jahr signifikant, da aber nicht mehr repräsentativ
  • betont Vitamin-A-Toxizität
  • “At best, the data are suggestive and the effect of vitamin A is very small.”
kritisch
Clowes (Studienpatient) 1993
  • Effekt sei klein
  • beschreibt Nebenwirkungen bei sich
kritisch
Gamel & Barr 1993
  • bemängeln Teilgruppen-Auswertung
kritisch
Fielder & Marshall (British RP society) 1993
  • Vitamin-A-Effekt sei ungesichert
  • die amerikanische RP-Foundation zitiere nur das Positive und wecke fasche Erwartungen
kritisch
Berson et al. 1993c
  • wehren sich gegen einen der Statistik-Vorwürfe (wir meinen: zu Recht)
  • präsentieren weitere Teilgruppenanalysen
  • äußern sich überzeugend zu der Kritik von Clowes (Studienpatient)
  • kommen zu folgendem Schluss:
    “...Vitamin A is ... a means to slow, in modest degree, the mean rate of decline of remaining retinal function ...”
positiv
Berson auf dem IRPA-Kongress, Paris 1994
  • präsentiert Studienergebnisse und Gesichtsfeldverläufe; die kontroverse Diskussion wurde nicht wieder aufgenommen.
 

Warum Vitamin A? 

Vitamin A ist zum Aufbau des Sehpurpurs in den Photorezeptoren notwendig. Mangel an Vitamin A führt zwar zu ähnlichen Sehstörungen, wie sie RP-Patienten aufweisen, nämlich zu Störungen der Dunkeladaptation und zu einer Herabsetzung des ERGs. Dies besagt aber nicht notwendigerweise, dass die RP durch einen Mangel an Vitamin A hervorgerufen wird. Berson hatte an RP-Patienten, die von sich aus Vitamin A genommen hatten, den Eindruck gewonnen, dass sich das ERG weniger schnell verschlechtere, als bei RP-Patienten, die kein Vitamin A eingenommen hatten. Dieser Eindruck, nicht aber ein bestimmtes pathophysiologisches Konzept, war für Berson der Anlass zu seiner systematischen Studie.

Ist die Wirksamkeit des Vitamins A überzeugend belegt? 

Die Studie rief ein lebhaftes Echo hervor, und viele Wissenschaftler erhoben Einwände (Tabelle 1). Die uns wesentlich erscheinenden Einwände möchten wir hier zusammenfassen:

  • Unter Vitamin A hat sich nur das ERG, nicht aber die Sehfunktion langsamer verschlechtert als in der Kontrollgruppe. Dies ist zwar als Hinweis auf eine günstige Wirkung des Vitamins A zu werten, eine Wirkung auf die Sehfunktion wäre jedoch überzeugender, denn die Beziehung des ERGs zum Sehvermögen ist bei der RP komplex.
  • Das Risiko einer Kontamination der ERG-Antwort mit Artefakten war sehr hoch. Berson und Mitarbeiter werteten zwar nur 354 von 601 Patienten aus, die“higher amplitude cohort”, deren ERG-Amplitude sie als genügend hoch einschätzten. Aber auch bei diesen war das ERG bereits bei Beginn der Behandlung äußerst schwach geworden (etwa 1/50 der normalen Amplitude). Um dieses schwache ERG zu messen (geprüft wurde das Flimmer-ERG), wurden schmalbandige Filter verwendet, die dazu führen können, dass auch “Rauschen” wie eine ERG-Antwort aussieht. Eine in dieser Situation erforderliche fourieranalytische Signal/Rausch-Abschätzung wurde nicht durchgeführt.
  • Von den 354 Patienten konnten bis zum 5. Jahr nur 182 (51%) und bis zum 6. Jahr nur 88 (25%) nachuntersucht werden. Ein Unterschied zur Placebogruppe fand sich aber erst im 5. und 6. Jahr, und es wurde bezweifelt, ob dieser niedrige Anteil noch repräsentativ ist (Norton 1993).
  • Auch wenn der Unterschied zwischen den ERG-Amplituden der Vitamin-A- und der Kontrollgruppe nach 5 und 6 Jahren statistisch signifikant war, so war der Effekt doch nur so klein, dass die praktische Bedeutung zweifelhaft ist (Marmor 1993).

Berson hat zwar auf alle diese Einwände geantwortet (Berson 1993b, 1993c), konnte die geäußerten Bedenken unseres Erachtens aber nur zum Teil ausräumen.

Ist die Einnahme von Vitamin A in der empfohlenen Dosis harmlos? 

Berson teilte mit, bei seinen 288 Patienten, die er mit Vitamin A in einer Dosis von 15.000 I.E. pro Tag über 4-6 Jahre behandelt hatte, seien keine toxischen Nebenwirkungen aufgetreten. Die von einem seiner Patienten (Clowes 1993) in Archives of Ophthalmology geäußerten Zweifel erscheinen nach der Erwiderung durch Berson (1993c) nicht begründet. Es gibt aber einige Publikationen über Patienten, bei denen dem (meist wegen Hauterkrankungen gegebenen) Vitamin A eine toxische Wirkung zugeschrieben worden ist: Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Dermatitis, Hautjucken, Haarausfall, Pseudotumor cerebri, Hyperostosen, vorzeitiger Epiphysenschluss, Teratogenität und Leberschädigung. Leider existiert keine systematische Studie, aus der man eine zulässige Grenzdosis klar ablesen könnte. Am gravierendsten scheint die Leberschädigung zu sein. Einzelberichte über Leberzirrhose bzw. ihre Vorstufe, eine Druckerhöhung im Pfortaderkreislauf, erlauben nur eine grobe Orientierung. Tabelle 2 zeigt, dass bei den beschriebenen Leberschädigungen die eingenommene Dosis (bis auf den umstrittenen Fall von Lücke 1993) deutlich über dem von Berson empfohlenen Wert lag.

Tabelle 2: Nebenwirkungen hoher Vitamin-A-Dosen 
Autor (Auswahl)IndikationTagesdosis [I.E.]DauerLeberschäden
Geubel (1991)2/3 Hauterkrankungen,
1/3 “Stärkung der Abwehrkräfte”
50.000-100.000
100.000-170.000
25.000
3-6 Jahre 6-12 Jahre
6 Jahre
14 Fälle portale Hypertension
12 Fälle Zirrhose
1 Fall Zirrhose
Jorens (1992)Akne200.0001 Jahr1 Fall Zirrhose
Inkeles (1986)“Stärkung der Abwehrkräfte”40.0009 Jahre1 Fall Zirrhose
Lücke (1993)“Stärkung der Abwehrkräfte”4.0004 Jahre1 Fall Zirrhose

Es gibt bisher auch noch keine Untersuchung, aus der abzulesen wäre, welche Höchstdosis, über Jahre eingenommen, als harmlos angesehen werden kann. Bauernfeind (1980) kam auf Grund einer Literaturbeurteilung zu dem Schluss, dass man in Gebieten mit Vitaminmangel, insbesondere in Entwicklungsländern, eine tägliche Einnahme von 25.000 I.E. Vitamin A empfehlen könne. Diese Werte gelten aber nur dann, wenn Vitamin A über die Nahrung nicht in ausreichender Menge aufgenommen wird. Bei Schwangeren liegt die noch als unbedenklich angesehene Dosis nach Rothman et al. (1995) bei höchstens 10.000 I.E.

Schlussfolgerungen 

Die Hinweise darauf, dass Vitamin A die Verschlechterung der Retinitis pigmentosa aufhalten könnte, sind nur schwach. Wenn überhaupt eine günstige Wirkung vorhanden ist, so ist sie gering. Die therapeutische Chance ist gegenüber schwer kalkulierbaren Risiken einer Langzeitbehandlung abzuwägen. Wir halten es daher nicht für einen Fehler, wenn auf eine Einnahme von Vitamin A verzichtet wird. Auf der anderen Seite ist es verständlich, wenn die Betroffenen die kleine Chance nutzen wollen. Patienten, die Vitamin A einnehmen möchten, sollten darauf hingewiesen werden, dass sie die von Berson empfohlene Dosis auf keinen Fall erhöhen dürfen und dass das Medikament im Falle einer Schwangerschaft abgesetzt werden muss. Für eine günstige Wirkung von Vitamin E gibt es keinen Hinweis; Vitamin E scheint sogar nachteilig zu sein. Bei der Beratung unserer RP-Patienten sind wir Ärzte in einer typischen Situation: Es werden von uns Ratschläge erwartet, die wir nur auf Grund unsicheren Wissens geben können. Notwendig ist hier, die Patienten in die Entscheidung mit einzubinden, indem wir die Beweislage darstellen. Dies wird dadurch erleichtert, dass viele RP-Patienten durch Selbsthilfegruppen schon gut über ihre Krankheit informiert sind. Aus der Sicht der um ihr Sehvermögen kämpfenden Patienten und auch aus augenärztlicher Sicht ist es natürlich eine große Enttäuschung, dass immer noch keine Therapie verfügbar ist, deren Wirksamkeit als gut belegt angesehen werden kann.

Wir danken Dr. K. Rüther, CharitÉ-Virchow-Augenklinik, Berlin, für hilfreiche kritische Anmerkungen zu diesem Text.

*Adresse der Deutschen Retinitis-Pigmentosa-Vereinigung:
Vaalser Str. 108, 52074 Aachen, Tel.: 0241-870018, Fax: 0241-873961.

Literatur 

  1. Bauernfeind JC (1980) The safe use of vitamin A. A report of the international vitamin A consultative group. Washington, DC: The Nutrition Foundation, 1-44
  2. Berson EL (1993a) A randomized trial of vitamin A and vitamin E supplementation for retinitis pigmentosa. Arch Ophthalmol 111:761-772
  3. Berson EL (1993b) Vitamin A supplementation for retinitis pigmentosa. Arch Ophthalmol 111:1456-1457
  4. Berson EL (1993c) A randomized trial of vitamin A and vitamin E supplementation for retinitis pigmentosa – Comment. Arch Ophthalmol 111:1463-1465
  5. Berson EL, Rosner B, Sandberg MA, Hayes KC, Nicholson BW, Weigel-DiFranco C, Willet W (1993) A randomized trial of vitamin A and vitamin E supplementation for retinitis pigmentosa. Arch Ophthalmol 111:761-772
  6. Clowes DD A randomized trial of vitamin A and vitamin E supplementation for retinitis pigmentosa - Comment (1993) Arch Ophthalmol 111:1461-1462
  7. Felix JS, Latis AM (1993) A randomized trial of vitamin A and vitamin E supplementation for retinitis pigmentosa - Comment. Arch Ophthalmol 111:1465-1466
  8. Fielder AR, Marshal J (1993) A randomized trial of vitamin A and vitamin E supplementation for retinitis pigmentosa - Comment. Arch Ophthalmol 111:1463-1463
  9. Gamel JW & Barr C (1991) Arch Opthalmol 111: 1462-1463
  10. Geubel AP (1991) Liver damage caused by therapeutic vitamin A administration: estimate of dose-related toxicity in 41 cases. Gastroenterol 100:1701-1709
  11. Inkeles SB (1986) Hepatic and dermatologic manifestations of chronic hypervitaminosis A in adults: Am J Med 80:491-495
  12. Jorens PG (1992) Vitamin A abuse: development of cirrhosis despite cessation of vitamin A. A six-year clinical and histopathologic follow-up. Liver 6:381-386
  13. Lücke B (1993) Vitamin-A-Intoxikation als Ursache einer isolierten Gamma-GT-Erhöhung. Med Klinik 88:668-669
  14. Marmor MF (1993) A randomized trial of vitamin A and vitamin E supplementation for retinitis pigmentosa - Comment. Arch Ophthalmol 111:1460-1461
  15. Massof RW, Finkelstein D (1993a) Vitamin A supplementation for retinitis pigmentosa - Editorial. Arch Ophtalmol 111:751-754
  16. Massof RW, Finkelstein D (1993b) Vitamin A supplementation for retinitis pigmentosa - Comment. Arch Ophtalmol 111:1458-1459
  17. Milstone LM (1982) Premature epiphyseal closure in a child receiving oral 13-cis-retinoic acid: J Am Acad Dermatol 7:663-666
  18. Norton EWD (1993) A randomized trial of vitamin A and vitamin E supplementation for retinitis pigmentosa - Comment. Arch Ophthalmol 111:1460
  19. Rothman KJ (1995) Teratogenicity of high vitamin A intake. N Engl J Med 333:1369-1373
  20. Wong F (1993) Arch Opthalmol 111: 754-756

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