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Institut für Genetische Epidemiologie

Drittmittel-finanzierte Projekte

Unsere Forschungsvorhaben werden von verschiedenen nationalen und internationalen Forschungsförder-Organisationen unterstützt. Wir nehmen mit Teilprojekten an den Sonderforschungsbereichen (SFB) 992 [2016-2020] und 1140 [2015-2019] der deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) an der Universität Freiburg teil (http://www.sfb1140.uni-freiburg.de, www.sfb992.uni-freiburg.de). Diese Sonderforschungsbereiche erforschen Mechanismen, die komplexen (epi)genetischen Erkrankungen zugrunde liegen. Dadurch entstehen Synergien mit der am Institut für Genetische Epidemiologie durchgeführten Forschung.

Deutsche Forschungsgemeinschaft (KE 2513/1-1 | KO 3598/6-1): „Identification and Characterization of Novel Imaging Biomarkers of Kidney Function and Disease ”, 2019-2022

Das übergeordnete Ziel des Projekts ist die Identifizierung und Charakterisierung neuartiger MR-Imaging-Biomarker zur verbesserten Erfassung von Funktion und Erkrankungen der Niere. Damit soll die Grundlage gelegt werden für eine verbesserte Diagnose und Prognose der chronischen Nierenerkrankung, einer wichtigen Volkskrankheit, sowie der damit verbundenen Komorbiditäten wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen und erhöhter Sterblichkeit. Dieses Ziel wird durch vier Arbeitspakete erreicht:

  1. Identifizierung und Quantifizierung von MR-Imaging-Biomarker zu Nierenfunktion sowie Charakterisierung ihrer Populationsverteilungen in der deutschlandweiten NAKO Gesundheitsstudie

  2. Korrelation der neu identifizierten MR-Imaging-Biomarker mit etablierten Biomarkern der Nierenfunktion und Nierenerkrankung sowie ihrer Verwendung in der Diagnose von chronischer Niereninsuffizienz in der NAKO

  3. Ableitung von integrativen MR-Imaging-Biomarker zur Nierenfunktion mit Hilfe von neuronalen Netzwerken und deren Vergleich zu traditionellen Nierenfunktionsbiomarker in der NAKO

  4. Bewertung der neu identifizierten MR-Imaging-Biomarker anhand von klinisch überwiesenen Patienten und deren Implementierung in einem Pilotsystem zur Entscheidungshilfe

Die verschiedenen Arbeitspakete bauen aufeinander auf und sind über Rückkopplungsschleifen miteinander verbunden. Alle Arbeitspakete werden von zwei multidisziplinären Gruppen (Bildgebung, Epidemiologie) gemeinsam bearbeitet.

EU Marie Sklodowska Curie Training Netzwerk TRAINCKDis (Multidisciplinary Training in Chronic Kidney Disease: from genetic modifiers to drug discovery)

Das Ziel dieses internationalen EU Trainings Netzwerkes ist eine anspruchsvolle Ausbildung von exzellent qualifizierten Nachwuchswissenschaftlerinnen und –wissenschaftlern für die Erforschung der chronischen Nierenerkrankung, einer globalen Herausforderung. TrainCKDis wird Kenntnisse vermitteln, die in einem Zukunftsfeld an der Grenze von Nephrologie, Epidemiologie, Genetik, Zellbiologie und Medikamentenentwicklung benötigt werden. Dazu sind sowohl Rotationen im Labor, in der theoretischen Medizin und bei Industriepartnern als auch spezielle Summer Schools und Workshops vorgesehen. Das EU Training Netzwerk wird von Fr. Prof. Fabiola Terzi an der Université Paris Descartes koordiniert. Das Institut für Genetische Epidemiologie in Freiburg wird eine Promotionsstelle besetzen und sucht momentan Kandidaten.

Bundesministerium für Bildung und Forschung (e:Med Juniorverbünde): CKDNapp: Eine Toolbox zur Beobachtung und maßgeschneiderten Therapie von Patienten mit chronischem Nierenleiden – ein personalisierter, systemmedizinischer Ansatz, 2020-2024

Zusammenfassung: Chronische Niereninsuffizienz (CKD) ist ätiologisch durch multiple Ursache charakterisiert und ist durch einen variablen Krankheitsverlauf sowie durch kardiovaskuläre und metabolische Komorbiditäten, welche eine optimale Patientenversorgung erschweren, gekennzeichnet. Um eine optimale, personalisierte medizinische Versorgung dieser Patienten zu gewährleisten müssen sich Ärzte ein detailliertes und umfassendes Bild eines jeden Patienten machen. Hierzu müssen viele verschiedene Datenebene, z.B. klinische/demographische Parameter, Biomarker und Medikationsdaten mit medizinischem Wissen integriert werden. Diese Datenintegration stellt für komplexe Erkrankungen wie CKD eine große Herausforderung dar.

In unserem Projekt (Verbundpartner: Ulla T. Schultheiß, Helena U. Zacharias, Michael Altenbuchinger und Johannes Raffler) werden wir daher, basierend auf Daten aus der German Chronic Kidney Disease Studie, (1) CKD als komplexes Krankheitssystem computer-gestützt modellieren, (2) das berechnete Model mit -omics Daten erweitern, (3) neue Biomarker erforschen und (4) eine clinical decision support (CDS) Software basierend auf diesen Modellen erstellen, die Ärzten in der klinischen Praxis bei der personalisierten Patientenversorgung unterstützen wird. Unsere CDS Software, namens CKDNapp (CKD Nephrologen app), wird hierbei (i) schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (adverse events) und eine Progression der Niereninsuffizienz vorhersagen, (ii) CKD Diagnosestellung und –einteilung verfeinern, (iii) eine transparente Beweisführung aller Vorhersagen und Empfehlungen ausgeben, (iv) eine in silico Modifizierbarkeit von Patientenparametern anbieten und (v) eine umfassende Literatur-basierte Behandlungsunterstützung geben. CKDNapp wird als eine leicht bedienbare software für Smartphones, Tablets und Computer entwickelt werden.

Untervertrag zu “Identifying Novel Biological Pathways for Gout using DNA Methylation and Genetics”, NIAMS R01-AR073178 (Dr. Adrienne Tin, PI), 2018-2023

Zusammenfassung: Gicht ist die häufigste entzündliche Arthritis. Die Inzidenz und Prävalenz von Gicht nehmen zu, so dass die Auswirkungen der Erkrankung auf die Gesundheit der Bevölkerung immer wichtiger werden. Das übergeordnete Ziel dieses Projektes ist die Identifikation epigenetischer Faktoren, die neue Einsichten in die biologischen Mechanismen liefern, welche einer Prädisposition für Gicht zugrunde liegen. Des Weiteren sollen epigenetische Faktoren gefunden werden, die zur Risikovorhersage für Gicht und somit zur verbesserten Behandlung von Hochrisikopatienten genutzt werden können. Das Studienziel soll dabei durch eine Reihe verschiedener Ansätze erreicht werden, in denen folgende Punkte untersucht werden (1) der Zusammenhang differentiell methylierter DNA im Blut und dem Neuauftreten von Gicht in großen prospektiven Beobachtungsstudien; (2) ob differentiell methylierte DNA eine Ursache oder eine Folge der Erkrankung ist, wozu die Technik der Mendelischen Randomisierung eingesetzt wird; (3) die Entwicklung und Validierung von Risikovorhersagemodellen für Gicht unter Zuhilfenahme von epigenetischen Informationen. Dieses Projekt wird zur verbesserten Prävention und Behandlung von Gicht beitragen indem es potentiell reversible epigenetische Risikofaktoren für Gicht identifiziert und eine Grundlage für eine verbesserte Risikostratifizierung von Gichtpatienten oder Personen mit einem hohen Risiko für Gicht schafft.

Deutsche Forschungsgemeinschaft (SFB 992 “MEDEP – Medizinische Epigenetik – von zugrunde liegenden Mechanismen zu klinischer Anwendung): Projekt C07 „Die Rolle der DNA-Methylierung in der chronischen Nierenerkrankung beim Menschen“, 2016-2020

Zusammenfassung: Die chronische Nierenerkrankung (CKD) ist eine komplexe Erkrankung mit einer klaren erblichen Komponente, die ~10% aller Menschen im Erwachsenenalter betrifft. Kleinere Kohortenstudien an Menschen und Tieren haben einen Zusammenhang zwischen Veränderungen in der DNA Methylierung und CKD hergestellt. Wir werden deshalb epigenom-weite Assoziationsstudien (EWAS) durchführen, in denen wir nach einem Zusammenhang differentieller DNA Methylierung mit inzidenter CKD in der Normalbevölkerung und mit einer Progression der CKD bei Patienten mit bereits vorhandener CKD unterschiedlicher Genese suchen. Anschließend wird eine Integration dieser Ergebnisse mit Nierenzelltyp-spezifischen Genexpressiondaten und Chromatin Annotationskarten sowie mit genom-weiten DNA-Sequenz-Varianten erfolgen. Wir hoffen dass die Kombination dieser Ansätze neue Einsichten zur Rolle epigenetischer Veränderungen bei chronischer Nierenerkrankung liefert.

Deutsche Forschungsgemeinschaft (KO 3598-4/2): “Der Umgang der Niere mit Metaboliten: vom Gen über die Funktion zur Krankheit”, 2019-2022

Zusammenfassung: Die Niere spielt eine zentrale Rolle in der Homöostase des Gesamtorganismus. Unser Verständnis der vielfältigen Funktionen der Nieren in den homöostatischen metabolischen Prozessen ist unvollständig, was die Entwicklung spezifischer Medikamente erschwert. Genomweite genetische Screens von Metabolitenkonzentrationen können zur hypothesen-generierenden Erforschung von enzymatischen und Transport-Prozessen eingesetzt werden, von denen viele in der Niere ablaufen und/oder die durch die Untersuchung von Urinproben abgebildet werden können. In der ersten Förderphase (KO 3598/4-1) wurden Methoden zur Integration genomweiter genetischer Daten und metabolomischer Informationen etabliert um systematisch nach solchen metabolischen Regulationsmechanismen in großen Bevölkerungs- und Patientenstudien suchen zu können. In der nun laufenden zweiten Förderphase werden wir die Anzahl untersuchter Studienteilnehmerinnen und –teilnehmer sowie die Anzahl der evaluierten Metabolite auf jeweils >5200 bzw. >1400 erweitern. Die Ergebnisse von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion werden mit denen gesunder Teilnehmer verglichen um so Nierenerkrankungs-spezifische von allgemeingültigen metabolische Mechanismen zu unterscheiden. Neue Genomorte für metabolische Reaktionen und deren Folgeerkrankungen werden hinsichtlich der zugrunde liegenden Gene, Genvarianten und relevanter Zelltypen charakterisiert um so die Basis für experimentelle Folgestudien zu schaffen.

Deutsche Forschungsgemeinschaft (KO 3598/5-1): Heisenberg Professur für Genetische Epidemiologie, 2019-2020

Das Ziel der Professur ist die Genetische Epidemiologie als eigene Fachrichtung an der Universität Freiburg in Forschung und Lehre zu konsolidieren. Schwerpunkte sind das Design und die Durchführung epidemiologischer Studien sowie die Analyse der daraus gewonnenen Daten um das Verständnis komplex genetischer Erkrankungen zu verbessern.

Deutsche Forschungsgemeinschaft (SFB 1140 “Nierenerkrankung – vom Gen zum Mechanismus (KIDGEM)”) Projekt A05 “Genetische Risikovarianten der chronischen Niereninsuffizienz in einer prospektiven Kohorte von 5.217 CKD Patienten”, 2015-2019

Zusammenfassung: In diesem Projekt beschäftigen wir uns mit der Erforschung der genetischen Architektur von membranöser Glomerulonephritis (MN) und fokal-segmentaler Glomerulosklerose (FSGS), wichtige Gründe für eine glomeruläre Nierenschädigung bei Erwachsenen. Dazu nutzen wir Daten aus der großen, prospektiven German Chronic Kidney Disease (GCKD) Studie, die 5.217 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) 10 Jahre nachverfolgt. Wir nutzen Informationen von über 10 Millionen genetischen Markern pro Person, um gezielt den Einfluss häufiger und seltener genetischer Varianten auf das Erkrankungsrisiko zu untersuchen. Validierte genetische Risikovarianten werden auf ihre kombinierten Effekte, ihre Interaktion untereinander sowie die Interaktion mit Umweltfaktoren getestet. Hierbei können wir uns auf detaillierte Informationen zur Medikamenteneinnahme und umfassende klinische und biochemische Profile der GCKD Patienten konzentrieren. Schließlich kommen Methoden der prospektiven Datenanalyse zum Einsatz, um den Zusammenhang validierter genetischer Risikovarianten mit einem Fortschreiten der CKD (Nierenfunktionsverlust, inzidente terminale Niereninsuffizienz) und Komplikationen der CKD (kardiovaskuläre Ereignisse, Mortalität) zu evaluieren. Weitere SFB Projekte werden von der Erzeugung der genom-weiten Assoziationsstatistiken profitieren und könne sie für die zielgerichtete Untersuchung von Kandidatengenen für genetische Nierenerkrankungen nutzen.

KfH Stiftung Präventivmedizin: Die German Chronic Kidney Disease (GCKD) Studie, 2009-2019

Zusammenfassung: Die multi-zentrische, prospektive GCKD Beobachtungsstudie wird von der Stiftung Präventivmedizin des Kuratoriums für Heimdialyse unterstützt. Für die GCKD Studie wurden 5.217 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung aus ganz Deutschland rekrutiert. Diese Patienten werden nun über 10 Jahre begleitet, um Risikofaktoren für ein Fortschreiten der Erkrankung und renale sowie kardiovaskuläre Ereignisse zu identifizieren. Der Standort Freiburg ist eines von neun Studienzentren der GCKD Studie. Hier werden Studienvisiten von Mitarbeitern des Instituts für Genetische Epidemiologie und aus der Abteilung Innere Medizin IV des Universitätsklinikums Freiburg durchgeführt. Weitere Informationen zur GCKD Studie finden Sie unter www.gckd.de.

Das Else Kröner Forschungskolleg NAKSYS (Nierenfunktionsstörungen als Komplikation von Systemerkrankungen): Projekt 08 Der Zusammenhang von Schilddrüsenfunktion und chronischer Niereninsuffizienz, 2015-2020

Zusammenfassung: Schilddrüsenhormone sind essentiell für ein adäquates Wachstum und eine normgerechte Entwicklung der Niere. Die Niere ist aber nicht nur ein Zielorgan für einige der Thyronine, sondern auch an der Metabolisierung und Elimination von Schilddrüsenhormonen beteiligt. Schilddrüsendysfunktionen führen zu erheblichen Änderungen in der glomerulären und tubulären Funktion der Niere sowie in der Elektrolyt- und Wasserhomöostase. Es ist daher von Interesse die Assoziation und die Vorhersageleistung von Schilddrüsenfunktionsparametern (FT3, FT4, TSH, TPOAb) und ihrer genetischen Determinanten auf ein Fortschreiten der Nierenerkrankung zu untersuchen. Dies wird in einer der weltweit größten prospektiven Beobachtungsstudien von CKD Patienten, der GCKD Studie, durchgeführt. Nur eine solche Studie verfügt über eine ausreichend große Zahl von Endpunkten (Dialysepflichtigkeit, Transplantation). Verwendete Methoden beinhalten etablierte (z.B. AUC Verfahren) und neuere Verfahren zur Risikovorhersage (z.B. Brier Score, IDI Index).

Untervertrag zu “Epigenetische Landschaft der chronischen Nierenerkrankung”, NIDDK R01-DK087635 (Dr. Katalin Susztak, PI), 2014-2019

Zusammenfassung: Genom-weite Assoziationsstudien (GWAS) haben höchst erfolgreich robuste statistische Assoziationen zwischen genetischen Polymorphismen (SNPs) und diabetischer und chronischer Nierenerkrankung (CKD) identifiziert. Die nächste große Herausforderung ist es nun, aus diesen Informationen Rückschlüsse auf Mechanismen zu ziehen, die der Entstehung der diabetischen Nephropathie und der CKD zugrunde liegen. Hierbei liegt die größte Schwierigkeit darin, dass die meisten mit CKD assoziierten SNPs außerhalb von Protein-kodierenden Regionen des Genoms liegen. Aus diesem Grund können klassische Protein-Biochemie und Gen-Deletionsstudien in Modellorganismen nicht direkt angewendet werden. Wegweisende neue Studien haben einen neuen Rahmen für die Untersuchung solcher Varianten geschaffen: hierbei werden zell-spezifische Epigenom-Charakteristika genutzt um nicht-kodierenden Regionen des Genoms zu annotieren und so ihre mögliche Funktion im Hinblick auf die Transkription zu beleuchten.

Ehemals geförderte Projekte

Deutsche Forschungsgemeinschaft (KO 3598/3-1): Heisenberg Professur für Genetische Epidemiologie, 2016-2018

Das Ziel der Professur ist die Genetische Epidemiologie als eigene Fachrichtung an der Universität Freiburg in Forschung und Lehre zu etablieren. Schwerpunkte sind das Design und die Durchführung epidemiologischer Studien sowie die Analyse der daraus gewonnenen Daten um das Verständnis komplex genetischer Erkrankungen zu verbessern.

Deutsche Forschungsgemeinschaft (KO 3598/4-1): “Der Umgang der Niere mit Metaboliten: vom Gen über die Funktion zur Krankheit”

Zusammenfassung: Das Erkrankungsrisiko für komplexe Erkrankungen wie z.B. die chronische Nierenerkrankung (CKD) wird von Zusammenspiel von Umweltfaktoren und Risikovarianten in vielen Genen sowie deren Interaktion beeinflusst. Viele komplexe Erkrankungen sind häufig und stellen somit eine große Belastung für das Gesundheitssystem dar. Neue, mittels sogenannter Omics-Techniken generierte Hochdurchsatzdaten haben zu fundamentalen neuen Einsichten zur Rolle genetischer und metabolischer Variation in der Pathogenese vieler komplexer Erkrankungen geführt. Allerdings sind die genauen Gene und metabolischen Veränderungen, die diese Prädisposition für komplexe Erkrankungen beeinflussen und die zugrundeliegenden pathophysiologischen Mechanismen meist noch nicht eindeutig geklärt.

Um diese Wissenslücken zu schließen soll untersucht werden ob Unterschiede im Metabolitenhaushalt zur Entstehung komplexer Erkrankungen, wie CKD beim Menschen, beitragen und ob die systematische Integration genetischer und metabolischer Informationen neue Einsichten in die zugrundeliegenden Mechanismen ermöglicht. Des Weiteren werden organ-spezifische Funktionen basierend auf den Metabolitenkonzentrationen modelliert, sowie funktionelle und epidemiologische Folgestudien durchgeführt werden. Der Projektplan besteht aus 4 Teilen, die konsekutiv durchgeführt werden:

  1. Der erste Schritt besteht aus der Durchführung genom-weiter Assoziationsstudien für jeden der aus Serum und Urin von Teilnehmerinnen und Teilnehmern der German Chronic Kidney Disease Studie gemessenen Metaboliten. Die Identifikation signifikanter Assoziationen zwischen genetischen Varianten und den Konzentrationen der jeweiligen Metaboliten wird Hinweise liefern, an welcher Stelle im Genom sich diejenigen Gene befinden, die den Metabolitenhaushalt beeinflussen.
  2. Die Modellierung nieren-spezifischer Funktionen aus dem Metaboliten-Datensatz und deren Assoziation mit den identifizierten Genvarianten wird den Entscheidungsprozess lenken, welchen Genen in Folgeexperimente zur Erforschung ihrer Funktion der Vorrang gegeben wird. So kann beispielsweise die Assoziation der fraktionellen Exkretion eines spezifischen Metaboliten mit Varianten in einem bestimmten Gen eine Funktion des kodierten Proteins als Transport-Protein für diesen Metaboliten nahelegen.
  3. Gene, die aus dem in 1 und 2 dargelegten Entscheidungsprozess hervorgehen, werden zur Erforschung ihrer Funktion in experimentellen Modellen untersucht, wie z.B. hinsichtlich ihrer Transportfunktion im Xenopus Tiermodell.
  4. Zuletzt werden die so gefundenen Metaboliten bei 5.217 Teilnehmern der German Chronic Kidney Studie in Bezug auf die Grunderkrankung der Patienten, einem Fortschreiten der CKD und dem Überleben evaluiert.