Das Netzwerk Universitätsmedizin (NUM)

Für die Pandemievorsoge sind detaillierte Kenntnisse über die humorale und zelluläre Immunität gegen neue Krankheitserreger wie den SARS-CoV-2 Erreger unverzichtbar. Hierbei geht es um ein umfassendes Verständnis der Immunantwort nach einer Infektion oder nach einer Impfung, um auf dieser Basis die für den immunologischen Schutz entscheidenden Komponenten zu identifizieren. Dafür müssen Testverfahren entwickelt werden, die auf standardisierten Messungen von Immunparametern basieren und reproduzierbare und quantitative Daten zur Immunität gegen SARS-CoV-2 liefern. COVIM ist ein bundesweites Netzwerk von führenden Wissenschaftler*innen und Kliniker*innen und führt die Expertisen aus den Bereichen Immunologie, Virologie, klinische Infektionskrankheiten, Epidemiologie und Datenwissenschaft zusammen. Aufbauend auf der COVIM-Verbundstruktur der ersten Förderperiode sollen im Rahmen des Forschungsprojekts COVIM 2.0 aus der zweiten NUM-Förderphase an den beteiligten 27 Standorten (22 NUM-Standorte und 5 assoziierte Standorte) hochdurchsatzfähige immunologische Analyse-Plattformen zur präzisen Bestimmung der SARS-CoV-2 Immunität aufgebaut und in den Forschungsverbund integriert werden. Dadurch sollen Informationen über die Immunitätslage gegen pathogene Bedrohungen möglichst in Echtzeit zur Verfügung gestellt werden. Dies erlaubt schnelle Reaktionen und wissenschaftlich gestützte Entscheidungen im Hinblick auf mögliche Interventionen während eines Ausbruchsgeschehens. Die Leitung des Gesamtprojektes COVIM 2.0, das im Januar 2024 starten und bis Juni 2025 durchgeführt werden wird, liegt bei Prof. Dr. Florian Klein (Universitätsklinikum Köln) und Prof. Dr. Leif Erik Sander (Charité Berlin). Das Gesamtprojekt ist integraler Bestandteil des NUM und eng mit den NUM-Infrastrukturen (insbesondere NUM-RDP "NUM-Routinedatenplattform“ und NUKLEUS „NUM Klinische Epidemiologie- und Studienplattform“) sowie anderen NUM-Forschungsprojekten (u. a. NAPKON „Nationales Pandemie Kohorten Netz“ und NATON „Nationales Obduktions-Netzwerk“) verzahnt.

Das Forschungsprojekt COVIM 2.0 besteht insgesamt aus sieben Arbeitspaketen (AP, siehe Abbildung). Im Rahmen von AP 2 (Kollektive Immunität) und AP 3 (individuelle Immunität) soll die SARS-CoV-2-Immunität sowohl auf Populations- als auch auf Individualebene analysiert und bestimmt werden. Eine Immuno-Analyseplattform (AP 4, COVIM-Analyseplattform) soll hierfür ein umfassendes Portfolio an komplementären High-End- und Hochdurchsatz-Immuno-Tests zur präzisen Bestimmung der erregerspezifischen Immunität bieten. Der sogenannte COVIM ImmunoHub (AP 5) wiederum integriert dezentral alle in COVIM gesammelten Daten und wertet sie mittels computergestützter Schwärme und KI-gestützte Lerntechnologien aus. Darüber hinaus werden dort weitere immunologische Ergebnisse aus dem NUM und veröffentlichte Daten zur Immunität zusammengeführt, analysiert und interpretiert. Aufbauend auf der Expertise der COVIM-Netzwerkpartner, aber offen für alle Universitätskliniken, zielt die Translationale Plattform COVIM (AP 6) darauf ab, neue immuntherapeutische Ansätze gegen SARS-CoV-2 zu entwickeln. Da die klinische Erprobung immunologischer Konzepte zur Prävention und Therapie von COVID-19 und anderen Infektionskrankheiten ein klinisches Netzwerk erfordert, das speziell auf die Herausforderungen eines Ausbruchs zugeschnitten ist, soll ein Netzwerk für immunologisch-infektiöse Studien (COVIM NIKS, AP 7) eingerichtet werden. Hier sollen Studienprotokolle zu Immuntherapien ausgetauscht werden, um einen harmonisierten Ansatz zwischen den teilnehmenden Standorten und Partnern des NUM zu erreichen. Zum Projektstart Anfang 2024werden zunächst standardisierte Arbeitsabläufe und SOPs (Standard Operating Protocols) zur Analyse der angeborenen, humoralen und zellulären Immunität implementiert. Hierfür werden die Kernkompetenzen und Expertisen der einzelnen Forschungslabore des Verbunds synergistisch genutzt. Die enge Zusammenarbeit mit weiteren NUM-Projekten wie der Hochauflösenden Plattform von NAPKON (NAPKON-HAP) und NATON, welche den Zugang zu klinischen Proben und Fachwissen für die Analysen der SARS-CoV-2 Immunreaktion ermöglichen, ist dabei von großem Vorteil. Die COVIM-Analyseplattformen soll mit den zentralen Datenanalyse- und swarm-learning Hub (COVIM ImmunoHub) verbunden werden und dem gesamten NUM aggregierbare Daten liefern.

Der Standort Freiburg ist an den AP 2 (Kollektive Immunität) und 4 (COVIM-Analyseplattform) beteiligt. Die Freiburger COVIM-Plattform ermöglicht standardisierte hochdimensionale und Hochdurchsatz-Analysen der Anti-SARS-CoV-2-Immunität von T-Zellen und Antikörpern. Perspektivisch ist auch die Analyse zukünftiger pandemischer oder epidemischer Erreger-spezifischen Immunitäten möglich. Die Freiburger Plattform liefert dem gesamtem NUM Daten, die wiederum durch die Nutzung durch die NUM-Partner an Qualität und Aussagekraft gewinnen. Die Beteiligten der Klinik für Innere Medizin II verfügen über langjährige Expertise in der erregerspezifischen T-Zellanalyse. Mittels HLA-Multimer-Technologie und Durchflusszytometrie werden SARS-CoV-2-spezifische CD4- und CD8-T-Zellen aus Patientenproben identifiziert und charakterisiert. Erkenntnisse über Phänotyp und Funktionalität dieser antigen-spezifischen T-Zellen sind wichtige Hinweise auf die T-Zell-Immunität. Bezüglich der humoralen Immunität wurden im Institut für Virologie spezifische Plattformen für die Messung von Antikörper-Effektorfunktionen, die Glykosylierung von Antikörpern und den Nachweis und die Differenzierung von pathologischen löslichen Immunkomplexen bei schweren COVID-19 Infektionen etabliert.

Reinscheid M, Luxenburger H, Karl V, Graeser A, Giese S, Ciminski K, Reeg DB, Oberhardt V, Roehlen N, Lang-Meli J, Heim K, Gross N, Baum C, Rieg S, Speer C, Emmerich F, Breisinger S, Steinmann D, Bengsch B, Boettler T, Kochs G, Schwemmle M, Thimme R, Neumann-Haefelin C, Hofmann M. COVID-19 mRNA booster vaccine induces transient CD8+ T effector cell responses while conserving the memory pool for subsequent reactivation. Nat Commun. 2022 Aug 8;13(1):4631. doi: 10.1038/s41467-022-32324-x. PMID: 35941157; PMCID: PMC9358914.

Online-Publikation

Lang-Meli J, Luxenburger H, Wild K, Karl V, Oberhardt V, Salimi Alizei E, Graeser A, Reinscheid M, Roehlen N, Reeg DB, Giese S, Ciminski K, Götz V, August D, Rieg S, Waller CF, Wengenmayer T, Staudacher D, Huzly D, Bengsch B, Kochs G, Schwemmle M, Emmerich F, Boettler T, Thimme R, Hofmann M, Neumann-Haefelin C. SARS-CoV-2-specific T-cell epitope repertoire in convalescent and mRNA-vaccinated individuals. Nat Microbiol. 2022 May;7(5):675-679. doi: 10.1038/s41564-022-01106-y. Epub 2022 Apr 28. PMID: 35484232; PMCID: PMC9064790.

Online-Publikation

Oberhardt V, Luxenburger H, Kemming J, Schulien I, Ciminski K, Giese S, Csernalabics B, Lang-Meli J, Janowska I, Staniek J, Wild K, Basho K, Marinescu MS, Fuchs J, Topfstedt F, Janda A, Sogukpinar O, Hilger H, Stete K, Emmerich F, Bengsch B, Waller CF, Rieg S, Sagar, Boettler T, Zoldan K, Kochs G, Schwemmle M, Rizzi M, Thimme R, Neumann-Haefelin C, Hofmann M. Rapid and stable mobilization of CD8⁺ T cells by SARS-CoV-2 mRNA vaccine. Nature. 2021 Sep;597(7875):268-273. doi: 10.1038/s41586-021-03841-4. Epub 2021 Jul 28. PMID: 34320609; PMCID: PMC8426185.

Online-Publikation

Schulien I, Kemming J, Oberhardt V, Wild K, Seidel LM, Killmer S, Sagar, Daul F, Salvat Lago M, Decker A, Luxenburger H, Binder B, Bettinger D, Sogukpinar O, Rieg S, Panning M, Huzly D, Schwemmle M, Kochs G, Waller CF, Nieters A, Duerschmied D, Emmerich F, Mei HE, Schulz AR, Llewellyn-Lacey S, Price DA, Boettler T, Bengsch B, Thimme R, Hofmann M, Neumann-Haefelin C. Characterization of pre-existing and induced SARS-CoV-2-specific CD8⁺ T cells. Nat Med. 2021 Jan;27(1):78-85. doi: 10.1038/s41591-020-01143-2. Epub 2020 Nov 12. PMID: 33184509.

Online-Publikation

Irrgang P, Gerling J, Kocher K, Lapuente D, Steininger P, Habenicht K, Wytopil M, Beileke S, Schäfer S, Zhong J, Ssebyatika G, Krey T, Falcone V, Schülein C, Peter AS, Nganou-Makamdop K, Hengel H, Held J, Bogdan C, Überla K, Schober K, Winkler TH, Tenbusch M. Class switch toward noninflammatory, spike-specific IgG4 antibodies after repeated SARS-CoV-2 mRNA vaccination. Sci Immunol. 2023 Jan 27;8(79):eade2798. doi: 10.1126/sciimmunol.ade2798. Epub 2023 Jan 27. PMID: 36548397

Online-Publikation

Ankerhold J, Giese S, Kolb P, Maul-Pavicic A, Voll RE, Göppert N, Ciminski K, Kreutz C, Lother A, Salzer U, Bildl W, Welsink T, Morgenthaler NG, Grawitz AB, Emmerich F, Steinmann D, Huzly D, Schwemmle M, Hengel H*, Falcone V*. Circulating multimeric immune complexes contribute to immunopathology in COVID-19. Nat Commun. 13(1):5654. doi: 10.1038/s41467-022-32867-z. *contributed equally PMID: 36163132.

Online-Publikation

Chen H, Maul-Pavicic A, Holzer M, Salzer U, Chevalier N, Voll RE, Hengel H*, Kolb P*. Detection and functional resolution of soluble immune complexes by an FcγR reporter cell panel.
EMBO Mol Med. doi: 10.15252/emmm.202114182. *contributed equally PMID: 34842342.

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COVIM (Projekt-Website)

Institut für Virologie am Universitätsklinikum Freiburg

Translational EXperimental IMmunology lab (TEXIMMED2-FR) der Klinik für Innere Medizin II am Universitätsklinikum Freiburg

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