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Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie

Arbeitsgruppe OncoImmunology

Projekte

Die dichotome Rolle von IRAK-M bei der Pathogenese von kolorektalen Karzinomen

Bereits Virchow vermutete, dass es einen engen Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Entzündungen und Tumoren gibt, nachdem er Immunzellen im Tumorgewebe mikroskopisch identifizieren konnte. Und in der Tat sind viele chronisch-entzündlichen Krankheiten wie Morbus Crohn und Kolitis ulzerosa mit einem deutlich erhöhten Risiko Tumore zu entwickeln assoziiert. Lange Zeit galt die Hypothese, dass diese infiltrierenden Immunzellen antitumoral wirken müssen. Jedoch ist mittlerweile klar, dass der Tumor das Tumormikroenvironment, das neben Immunzellen noch aus weiteren Zelltypen (wie Fibroblasten und Endothelzellen) besteht, so umstrukturieren kann, dass dieses das Tumorwachstum unterstützt. Aktuellste Forschungsergebnisse haben gezeigt, dass auch der Tumorbarriere und damit auch dem Mikrobiom eine entscheidende Bedeutung in der Tumorgenese zukommt. Es wurde gezeigt, dass es in Tumoren stets zu lokalen Barrieredefekten in der Tumorbarriere kommt, was es Bakterien ermöglich in den Tumor zu infiltrieren und dort dann lokale Entzündungen induzieren, die die Tumorgenese antreiben. Diesen Aspekt wurde in dem Manuskript „Kesselring et al: IRAK-M-Expression in Tumor Cells supports colorectal Cancer Progression through Reduction of Antimicrobial Defense and Stabilization of STAT3 (Cancer Cell)“ weiter aufgearbeitet. In diesem Teilprojekt wurde die Rolle von IRAK-M (Interleukin-1 receptor associated kinase-M) – ein negativer Regulator des TLR (Toll Like Rezeptor) Signalwegs – bei der entzündungsassoziierten kolorektalen Karzinogenese untersucht. Die Initialhypothese war bei diesem Projekt, dass IRAK-M durch Inhibition der bakteriell-induzierten Entzündungen zu einem reduzierten Wachstum von kolorektalen Karzinomen beiträgt. Die Hypothese der gedämpften Entzündung durch den Einfluß von IRAK-M konnte bestätigt werden, jedoch wurde überraschenderweise eine beschleunigte Tumorgenese unter IRAK-M Aktivität nachgewiesen. Dieses dichotome Ergebnis zwischen Entzündung und Tumor widerspricht auf den ersten Blick allen bisherigen Forschungsergebnissen, dass Entzündungen Tumore antreiben. Jedoch konnten wir dieses Ergebnis intensiv mechanistisch aufarbeiten und so eine bimodale Funktion von IRAK-M während der kolorektalen Karzinogenese identifizieren. IRAK-M im hämatopoetischen System trägt zu der beobachteten abgeschwächten Entzündung bei durch eine Inhibition des TLR Signalwegs. Die Auswirkung auf die Tumorprogression kann durch die Induktion von IRAK-M - spezifisch in Tumorzellen - durch eine TLR und Wnt Aktivierung erklärt werden. Das tumorale IRAK-M führt erstens zu einer Stabilisierung von STAT3 und schützt STAT3 so vor dem proteasomalen Degradation. Zweitens führt tumorales IRAK-M zu einer Herrunterregulierung von Muzinen und antimikrobiellen Peptiden, was zu einem starken Barrieredefekt spezifisch am Tumor führt.

Charakterisierung des immunologischen Milieus der Peritonealkarzinose

Peritonealkarzinose (PC) ist eine häufige terminale Evolution von primären kolorektalen Karzinomen. Standardmäßige, multimodale Therapien bestehen aus einer Kombination aus zytoreduktiver Chirurgie, hyperthermen intraperitonealer Chemotherapie (HIPEC) und systemischer Chemotherapie, können jedoch kein beständiges Langzeitüberleben gewährleisten. Bisher existiert kein Marker, der vorhersagt, welcher Patient von diesen aggressiven Behandlungen profitiert. Die Peritonealkarzinose entwickelt sich sich durch eine per continuitatem Tumorausbreitung oder durch eine Kontamination während der Resektion des primären Tumors. Neoplastischen Zellen gelangen in den Peritonealraum, haften sich an mesotheliale Oberfläche an und wachsen invasiv in die peritoneale Oberflächen ein um vaskularisiert zu werden. Besonders postoperative Entzündungen und die immunologischen Modifikationen während der Wundheilungen scheinen die Implantation von Tumorzellen zu verstärken.

"Tumor-promoting inflammation" und "avoiding immune destruction" wurden erst kürzlich zu den "Hallmarks of cancer" hinzugefügt und die Verbindung zwischen tumor-assoziierter Entzündung und Tumorentwicklung ist bereits seit langem bekannt. In primären kolorektalen Karzinomen ist ein charakteristisches immunologisches Tumormikroenvironment  bei der Tumorentwicklung und Tumorprogression beteiligt. Die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen kann zu Mutationen in Onkogenen und Tumorsuppressorgenen führen wie z.B. p53, APX, kras. Die Immunosurveillance wird durch cytotoxische T Zellen, Natürlichen Killerzellen und T Helferzellen ausgeübt. Die Infiltration der Peritonealkarzinose mit Th1 und cytotoxischen T Zellen ist mit einer guten Prognose assoziiert, während die Infiltration mit Th17 Zellen mit einer schlechten Prognose assoziiert sind.

PD Dr. Rebecca Kesselring

Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie
Universitätsklinikum Freiburg
Hugstetter Str. 55
79106 Freiburg
Tel: 0761 270-27430

rebecca.kesselring@
uniklinik-freiburg.de