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Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin

Leistungsspektrum

Spurenelementanalytik

Pathophysiologie

Der Körperbestand des Menschen an Zink beträgt ca. 1,3 – 2 g. Die intestinale Resorption von Zink erfolgt durch passiven und aktiven Transport. Der tägliche Bedarf liegt bei 15mg (5 mg für Säuglinge bzw. 25 mg für stillende Frauen). Zinkreiche Nahrungsmittel sind Fisch, Fleisch, Eier und Käse. Die Aufnahme wird durch Metallothionein reguliert und durch andere Elemente (z. B. Ca, Cu, Mn, Fe, Ni) sowie durch toxische Schwermetalle beeinflusst. Das in der Nahrung enthaltene Zink wird im oberen Dünndarm resorbiert, wobei die aus Tryptophan gebildete Pikolinsäure ebenfalls eine zentrale Rolle zu spielen scheint. Im Plasma ist Zink zu 30-40% fest an α2-Makroglobulin, der Rest lose an Albumin und andere Proteine (z. B. Transferrin, Coeruloplasmin, g-Globulin und Aminosäuren) gebunden. Zink ist ein essentieller Bestandteil von Enzymen der Protein- und Nukleinsäure-Synthese und wird größtenteils in der Pankreas gespeichert. Ein typisches zinkabhängiges Enzym ist die alkalische Phosphatase, deren Aktivität bei Zinkmangel erniedrigt ist.
Die Ausscheidung findet hauptsächlich über Galle und Darm statt, zu einem geringeren Anteil über die Niere.
Zink ist Bestandteil zahlreicher lebensnotwendiger Enzyme wie Carboanhydrase, DNA-Polymerase, alkalische Phosphatase und Lactatdehydrogenase. Die Bestimmung dieser „Indikatorenzyme“ wird gelegentlich zur Diagnostik eines Zinkmangels eingesetzt. Beim Menschen findet sich aber selbst bei schwerem Zinkmangel nur ein loser Zusammenhang von Enzymaktivität und Versorgungszustand. Dies gilt auch für die miteinander verknüpften Symptome Hypoproteinämie und Hypozinkämie. Zink verstärkt die zellvermittelte und humorale Immunreaktion der jeweiligen für die Abwehrsituation verantwortlichen T- und B-Lymphozyten. Zink wirkt an der zellulären Schutzfunktion gegen oxidativen Stress mit (SOD).
Ein Zinkmangel kann erworben werden durch Erkrankungen des oberen Dünndarmbereiches, z. B. Zöliakie, Morbus Crohn, Morbus Whipple oder nach Darmresektion. Er führt zu Symptomen, die zunächst subklinisch verlaufen und kaum erkennbar sind, jedoch in fortgeschrittenem Stadium u. a. zu Immundefizienzen mit schwer beherrschbaren Infektionen führen können.
Eine autosomal-rezessiv vererbte Zink-Mangelkrankheit ist die Akrodermatitis enteropathica, die sich im Säuglingsalter nach dem Abstillen manifestiert. Die Erkrankung wird durch eine fehlerhaft gesteigerte Metallothionein-Synthese der Mukosazellen des Darms verursacht und ist klinisch gekennzeichnet durch Wundheilungsstörungen und Dermatiden. Sie äußert sich immunologisch durch eine Thymusatrophie, Lymphopenie, Allergien vom Spättyp und herabgesetzter NK-Aktivität. Orale Gaben von reichlich leicht resorbierbarem Zink heilen die Symptome der sonst tödlich endenden Krankheit.

Indikation

Verdacht auf Zinkmangel bei

  • Unterversorgung mit Spurenelementen allgemein
  • Parenterale Ernährung
  • Wundheilungsstörungen
  • Therapieresistente Dermatosen
  • Haarausfall
  • Wachstumsverzögerung und Hypogonadismus
  • Anorexie, Kachexie
  • Lethargie und Depressionen

Folgen bei dauerhaft erniedrigten Werten im Serum

  • Nachtblindheit
  • Infektanfälligkeit (Störung der Lymphozyten)
  • Entzündungen der Haut an Händen, Füßen und um den Mund
  • Durchfall
  • Haarausfall
  • Wundheilungsstörungen
  • Störung der Keimdrüsenfunktion
  • Menstruationszyklusschwankungen
  • Schwangerschaftskomplikationen

Folgen bei dauerhaft erhöhten Werten im Serum

  • Speichelfluß
  • Übelkeit
  • Erbrechen
  • Kopfschmerzen
  • Durchfälle
  • Schock
  • Koma

Probenmaterial / Präanalytik

Serum (Probenvolumen: 350µl Serum), 24h Sammelurin (10 ml Aliquot)

  • Zu lange Stauung bei der Blutentnahme führt zu erhöhten Werten.
  • Die Zink-Konzentration im Blut hat eine zirkadiane Rhythmik des Zink-Spiegels: Blutentnahme daher morgens.
  • Hämolyse erhöht die Zinkkonzentration im Serum (bei 1 % Hämolyse ein Anstieg um 15 %).
  • Schneller Probentransport erforderlich (Anstieg von 3 % pro Stunde in der Vollblutprobe)

 

Pathophysiologie

Der gesamte Kupferbestand des erwachsenen Menschen wird auf 100 -150 mg (etwa 2 mmol) geschätzt, wovon rund 65 mg auf die Muskulatur, 25 mg auf das Skelett und 20 mg auf die Leber entfallen. Daneben befindet es sich in Herz, Niere und allen anderen Organen.
Bei Neugeborenen ist der Kupfergehalt in der Leber massiv erhöht und kann als Kupferdepot für die Stillperiode angesehen werden, in der die Nahrung im allgemeinen nur sehr wenig Kupfer enthält. Im Serum ist Kupfer zu etwa 95% an das Bindungs-und Transportprotein Coeruloplasmin gebunden. In wesentlich geringerer Menge wird Serum-Kupfer in lockerer Form an Albumin gebunden. In den Erythrozyten liegt Kupfer fast ausschließlich in Form von Erythrocuprein vor.
Kupfer (Atomgewicht 63,54 D) wird im Duodenum über Metallothionein resorbiert, danach in Albumin- bzw. Aminosäurenbindung zur Leber transportiert und in den Hepatozyten wieder in Metallothionein eingebaut. Aus diesem "Pool" wird Kupfer in Apo-Coeruloplasmin und viele andere Oxidasen (Aldehyd-, Cytochrom C-, Xanthin-, Lysyloxidase) sowie Tyraminase, Tyrosinase, Dopamin-ß-Hydroxylase, Superoxid-Dismutase, Phosphatase usw. eingebaut. Kupfer wird über eine ATP-ase (P-Typ) lysosomal in die Gallengänge ausgeschieden. Beim hereditären Morbus Wilson (Hepatolentikuläre Degeneration) bewirkt ein Kupfertransportdefekt (ATP 7B; Gen 13q14.3) eine verminderte Kupfer-Ausscheidung über die Galle mit gleichzeitiger zytoplasmatischer Überladung der Hepatozyten und herabgesetztem Einbau des Kupfers in Apo-Coeruloplasmin. Beim hereditären Menkes-Syndrom (Kinky-Hair oder Steely-Hair-Syndrom) ist die Kupferaufnahme gestört. Dies führt schon im Säuglingsalter zu einer typischen klinischen Symptomatik mit fataler Prognose. Der Kupfergehalt der Leber ist erniedrigt. Ein chronischer Kupfer-Mangel führt zu einer defekten Kollagen- und Elastinbildung und über Katecholamine zu einer Beeinflussung des ZNS und bewirkt damit erhebliche Entwicklungsstörungen.

Indikation:

  • Verdacht auf Morbus Wilson, Menkes Syndrom und neonatalen Kupfermangel
  • Bei längerer parenteraler Ernährung
  • Unklare eisenrefraktäre Anämie mit Neutropenie

Erhöhte Werte Kupfer in Serum

Physiologisch im letzten Drittel der Schwangerschaft, bei Östrogentherapie und bei Einnahme von Kontrazeptiva, bei akuten und vor allem bei chronischen Entzündungen und Infektionen, Neoplasien, Leberschaden und Cholestase. Diese Erhöhungen sind unspezifisch.

Folgen bei dauerhaft erhöhten Werten:

  • Kupferanhäufung in der Leber bis hin zur schweren Leberschädigung
  • neurologische Störungen (Rigor, Tremor)
  • psychiatrische Störungen
  • selten Herzmuskelerkrankungen

Erniedrigte Werte Kupfer in Serum

M. Wilson, Menkes-Syndrom, nutritiver Kupfermangel (Neu- und Frühgeborene, parenteraler Ernährung), familiäre benigne Hypokuprämie, nephrotisches Syndrom (Coeruloplasminverlust), vorübergehend bei übermäßigem Eisen- und Zinkangebot (nutritiv, medikamentös)

Folgen bei dauerhaft erniedrigten Werten:

  • Schwächung des Immunsystems
  • Nervenschäden
  • Knochenbrüchigkeit (Osteoporose)
  • möglicherweise graue Haare

Erhöhte Werte Kupfer in Urin

  • Leberzirrhose
  • Tumoren
  • Entzündungen
  • Gallengangs-Verschluss (Cholestase)
  • Schwangerschaft
  • Schilddrüsenerkrankungen
  • Übermäßige Aufnahme
  • schwere Nierenerkrankung (Nephrotisches Syndrom)
  • Gelenkentzündung (rheumatische Arthritis)
  • Morbus Wilson

Erhöhte Kupferwerte im Leberpunktat

  • Vor allem bei Patienten mit einer primären Erkrankung des Kupferstoffwechsels (Morbus Wilson) - Bei dem hereditären M. Wilson handelt es sich um einen genetischen Defekt (ATP7B Gen 13q14.3 - mehr als 100 Mutationen sind bekannt) des Wilson Proteins. Klinische Symptome treten je nach Mutation zwischen dem 5. und 40. Lebensjahr auf. Eine verminderte Kupfer-Ausscheidung über die Galle mit gleichzeitiger zytoplasmatischer Überladung der Hepatozyten und herabgesetzten Einbau des Kupfers in Apocoeruloplasmin sind die Auswirkungen der Mutation.
  • Ansonsten auch bei chronischer Hepatitis, Leberzirrhose, Verschluss der ableitenden Gallengängen, bei primären biliären Zirrhosen.

Probenmaterial

Serum (mind. 700µl!), Aliquot von Sammelurin, Leberpunktat (3-5 mm Zellzylinder – resultierendes Trockengewicht: ca. 1mg)

Referenzbereich

Kupfer im Serum: 65 - 165 µg/dl
Kupfer im Urin:20 - 60 µg/24h
Kupfer im Leberpunktat:10 - 35 μg/g Trockengewicht

Methode: Flammen-Atomabsorptions-Spektrometer AAnalyst400 der Firma Perkin Elmer

Analysenfrequenz Messung: Wöchentlich - montags und donnerstags

 

Literatur

• Ala et al., Wilson's disease. Lancet. 369 , 397 (2007)
• F. Durand., Wilson's disease: an old disease keeps its old secrets. Eur J Gastroenterol Hepatol. 19 , 97 (2007)
• S.K. Das et al., Wilson's disease: an update. Nature Clin. Pract. Neurol. 2 , 482 (2006)
• E. Madsen et al., Copper deficiency. Curr Opin Gastroenterol. 23 , 187 (2007)
• T. Wang et al., Copper in medicine: homeostasis, chelation therapy and antitumor drug design. Curr Med Chem. 13 , 525 (2006)

Indikation Eisenüberladung im Lebergewebe

Primär

Hämochromatose

Sekundär

bei chronischer Anämie und wiederholten Bluttransfusionen

Ursache

Die Eisenaufnahme im Körper ist erhöht, jedoch ist noch nicht sicher bekannt, weshalb. Bei Patienten weißer Hautfarbe wird Hämochromatose meistens durch Punktmutation C282Yim HFE –Gen verursacht. Es gibt heterozygote und homozygote Träger, die einen unterschiedlich schweren Krankheitsverlauf aufweisen.

Diagnose

Die Patienten weisen einen erhöhten Serum-Eisenspiegel und einen erhöhten Eisenspeicherwert (Ferritin) auf. Eine sichere Diagnose gelingt nur durch die Leberbiopsie. Eine molekulardiagnostische Analyse des HFE-Gens kann zur Abklärung ebenfalls durchgeführt werden.

Symptome 

Je nach Schwere der Erkrankung und Organ, das von der Eisenablagerung betroffen ist, kann es zu schweren Krankheitserscheinungen bis hin zum völligen Versagen kommen:
o durch die Ablagerung von Eisen in der Leber kann eine Leberzirrhose entstehen
o durch die Eisenablagerung in der Bauchspeicheldrüse kann es zu Diabetes kommen
o Eisenablagerungen in der Haut führen zu einer bronzefarbenen Pigmentierung
o Eiseneinlagerungen im Herzen können zu schweren Herzrhythmusstörungen und zu einer Herzinsuffizienz führen
o Eisenablagerungen in den Hormondrüsen können zu Störungen der Sekretion führen

Achtung: Auch Patienten mit einer Thalassämie können einen erhöhten Lebereisenspiegel aufweisen. Im Zweifelsfall Abklärung durch Hb-Elektrophorese.

Probenmaterial

Aliquot von Sammelurin, Leberpunktat (3-5 mm Zellzylinder – resultierendes Trockengewicht: ca. 1mg)

Referenzbereich

Eisen im Urin:40 – 150 µg/24h
Eisen im Leberpunktat:530 - 900 μg/g Trockengewicht

Methode

Flammen-Atomabsorptions-Spektrometer AAnalyst400 der Firma Perkin Elmer

Analysenfrequenz Messung

Wöchentlich, montags und donnerstags

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