Forschungsförderung
DFG
2018: DFG-Antrag SCHU 2499/8-1 „Closed Loop Fluss-Kontrolle der Exspiration für die assistierte Spontanatmung – FLEX-ASB“.
2018: DFG-Gemeinschaftsantrag mit Dr.-Ing. C Dincer, Prof. Dr.-Ing A. Urban und Dr. rer. nat. W. Weber SCHU 2499/7-1 „Personalisierte Antibiotikatherapie: Entwicklung und Evaluierung einer mikrofluidischen Biosensor-Plattform für die nicht-invasive, patientennahe Multianalyt-Diagnostik“.
DFG-Antrag SCHU 2499/5-1 (Schumann)
Erhaltung der Muskelkraft des Diaphragmas während der kontrollierten mechanischen Beatmung durch elektromagnetische Stimulation - Untersuchungen am ex vivo Modell des Rattendiaphragmas und am Ganztier
Die Inaktivität des Diaphragmas in Folge der mechanischen Beatmung führt bereits nach Stunden zu einem beatmungsinduzierten strukturellen Abbau von Muskelzellen („ventilator induced diaphragm atrophy“). Der damit verbundene Verlust an Muskelkraft kann zu Schwierigkeiten bei der Entwöhnung („difficult weaning“) des Patienten vom Beatmungsgerät führen. Eine nichtinvasive Therapieoption zur Erhaltung der Kraft im Diaphragma könnte an mittel- bis langfristig beatmeten Patienten therapeutisch vorbeugend Anwendung finden.
Die Arbeitshypothese des hier beantragten Forschungsprojekts besagt, dass mit Hilfe elektromagnetischer Stimulation der Abbau von Muskelgewebe des Diaphragmas und der damit verbundene Kraftverlust reduziert werden kann.
Ziel des hier vorgeschlagenen Projektes ist zu untersuchen, wie die Muskelkraft des inaktiven Diaphragmas durch intermediäre elektromagnetische Stimulation optimal erhalten werden kann. Dazu soll zunächst im ex vivo Modell des Ratten-Diaphragmas systematisch die Wirkung der elektrischen und anschließend im Ganztier die Wirkung der nichtinvasiven elektromagnetischen Stimulation auf die Krafterhaltung im Diaphragma untersucht werden.
DFG-Antrag SCHU 2499/4-1 (Schumann)
Einfluss von inspiratorischem und exspiratorischem Beatmungsmuster auf den beatmungsassoziierten Lungenschaden
Unter den Bedingungen der kontrollierten mechanischen Beatmung wird das zeitliche Muster des Inspirationsverlaufs vom Beatmungsgerät vorgegeben und in der passiv erfolgenden Exspiration durch die mechanischen Eigenschaften des (erkrankten!) respiratorischen Systems bestimmt. Im Hinblick auf das Beatmungsmuster unterscheidet sich dabei die pulmonale Mechanostimulation unter der mechanischen Beatmung fundamental von der physiologischen Mechanostimulation während der Spontanatmung. Der Einfluss der zeitlichen Komponenten des Beatmungsmusters, insbesondere unter Beachtung des Verlaufs der Exspiration, auf die physiologische Funktionalität des Lungengewebes wurde bisher jedoch nicht systematisch untersucht.
Die Hypothese des hier beantragten Projekts lautet, dass die Schädigung des Lungengewebes maßgeblich von dem zeitlichen Muster der Beatmungsform und insbesondere von dem Verlauf der Exspiration abhängt. Aus diesem Grund soll an Schädigungsmodellen der Lunge bei beatmeten Ratten untersucht werden, inwieweit die beatmungsinduzierte Lungenschädigung durch Veränderung des Profils der mechanischen Stimulation reduziert werden kann.
Frühere Förderungen
DFG-Gemeinschaftsantrag GU 561/9-1 (Guttmann, Schumann, Gamerdinger)
Quantitative Analyse der mechanischen Eigenschaften pulmonaler Zellkulturen am Modell einer künstlichen zweischichtigen Atemwegswand
Die künstliche Beatmung im Rahmen der Intensivtherapie entspricht einer Mechanostimulation und damit der mechanischen Belastung des pulmonalen Gewebes. Das in Folge der mechanischen Beatmung sehr häufig beobachtete Biotrauma wird heute als zelluläre Antwort der Lunge auf nicht angepasste mechanische Beatmungsenergie verstanden. Um Messungen mechanischer Eigenschaften von biologischen Geweben zu ermöglichen, haben wir im Rahmen des DFG-Schwerpunktprogramms „Lungenprotektive Beatmungsstrategien“ einen Bioreaktor entwickelt, der mittels druckkontrollierter Auslenkung einer Membran das der Membran aufgelagerte Gewebe biaxial dehnt. In einer Vorstudie konnten wir nachweisen, dass die mechanischen Eigenschaften (Elastizitäts-Modul) eines untersuchten Gewebes aus der Messung der Druck-Volumen-Beziehung innerhalb des Bioreaktors bestimmt werden können. Die Arbeitshypothese dieses Forschungsprojekts besagt, dass das Lungenparenchym abhängig von Amplitude und zeitlichem Muster der mechanischen Belastung geschädigt wird. Als Modell soll eine künstliche zweischichtige Atemwegswand aus humanen fötalen Lungenfibroblasten und humanen bronchialen Epithelzellen aufgebaut und im Bioreaktor mechanostimuliert werden. In dem hier beantragten Forschungsprojekt soll gezeigt werden, wie sich als Folge der mechanischen Belastung die zelluläre Antwort und die mechanischen Eigenschaften verändern.
DFG-Gemeinschaftsantrag GU 561/4-1 (Guttmann, Uhlig, Wall)
Dehnung der Alveolen bei der Atmung: Analyse der mechanischen Kräfte und ihrer biologischen Wirkung
Wichtige Fragen der Mechanostimulation des Lungengewebes, insbesondere die Frage, welche Strukturen und welche Zellen der Lunge sich während der (Be-)Atmung wie stark dehnen sind bislang nicht beantwortet. Es ist bislang ungeklärt, ob für Alveolen überhaupt eine klassische Druck-Dehnungsbeziehung besteht, oder ob statt dessen die eingeatmete Luft nur bis in die Alveolargänge (nicht in die Alveolen) fließt, oder aber ob es vor allem zur Rekrutierung verschlossener Alveolen kommt (Alveolen als binäre Elemente). Die genaue Kenntnis der bei der Beatmung in den Alveolen auftretenden Kräfte ist besonders wichtig vor dem Hintergrund beatmungs-induzierter Lungenschäden, wobei die mechanische Überdehnung des Lungengewebes eine wichtige pathophysiologische Rolle spielt, unter anderem durch die Aktivierung von Entzündungsvorgängen (Biotrauma) im Alveolarbereich. Um die bei der Beatmung im Alveolarbereich auftretenden Kräfte zu messen, wird an isolierten Lungenschnitten mit Hilfe hochauflösender Stereomikroskopie die Dehnung einzelner Alveolen dargestellt und dabei erstmalig Druck-Volumenkurven für einzelne Alveolen erarbeitet. Diese Aufnahmen bilden die Grundlage für die Berechnung der bei der (Be-) Atmung im Alveolarbereich auftretenden mechanischen Kräfte. Anschließend sollen diese Kräfte an lebenden Lungenschnitten modelliert werden. Dazu wird ein neuer Bioreaktor entwickelt, mit dem lebende Lungenschnitte unter mechanisch genau definierten Bedingungen gedehnt werden können. Um die durch die Dehnung erzeugten Spannungen und Kräfte zu quantifizieren, werden diese mit geeigneten Simulationen berechnet. Am Simulationsmodell und am Modell der gedehnten Lungenschnitte wollen wir die mechanischen und biologischen (Mechanotransduktion) Konsequenzen der Überdehnung im Detail untersuchen. Weiterhin wollen wir gemeinsam mit unserem Kooperationspartner der Frage nachgehen, wie die äußerst heterogene Größenverteilung der Alveolen erklärt werden kann. Dieses Modell der lebenden Lungenschnitte ist bereits etablierten Zellkulturmodellen überlegen, (i) da noch nahezu unbekannt ist welche Typen von Lungenzellen sich während der Beatmung wie stark dehnen; (ii) da in den Lungenschnitten die Mikroanatomie der Lunge mit Zell-Zell-Interaktionen erhalten bleibt und (iii) da die in vivo auftretenden Kräfte exakt modelliert werden. Unser übergeordnetes Gesamtziel besteht darin, die mechanischen Kräfte bei alveolärer Überdehnung zu definieren und die daraus resultierende Aktivierung pro-entzündlicher Gene zu minimieren.
DFG-Gemeinschaftsantrag GU 561/6-1 (Guttmann, Wall, Stahl, Möller)
Entwicklung einer modellbasierten lungenprotektiven Beatmungs-Strategie zur dynamischen Mechanostabilisierung der Alveolen
In diesem Projekt wird auf der Basis tierexperimenteller Untersuchungen und detaillierter inite-Elemente-Simulationen ein erweitertes mathematisches Modell zur Beschreibungder dynamischen Atemmechanik der beatmeten Lunge entwickelt, welches zwei sich annähernde Ansätze vereint. Einerseits werden die gekoppelten strömungs- bzw. struktur-mechanischen Aspekte des respiratorischen Systems in ihrer Dynamik – mit Schwerpunkt in der nichtlinearen Alveolardynamik - abgebildet, ndererseits soll eine Vorhersage des globalen atemmechanischen Verhaltens während der Beatmung möglich gemacht werden. Die beiden Ansätze der Modellbildung geben - sich gegenseitig ergänzend - Aufschlüsse darüber, wie sich das zeitliche Muster des Energietransfers zwischen Beatmungsgerät und biologischem System während der künstlichen Beatmung vollzieht und wie sich dieser Energietransfer durch die Komponenten des Atemmusters beeinflussen lässt. Auf der Basis von Simulationen an diesen Modellen wird, ergänzt durch physiologisches Wissen und Erkenntnisse aus tierexperimentellen Untersuchungen, ein neues Konzept der Lungenprotektion entwickelt. Erstmals werden neben den klassischen Parametern (PEEP und Atemzugvolumen) zusätzliche Größen der Beatmungseinstellung in das Konzept der lungenprotektiven Beatmung einbezogen. Außerdem sollen grundlegende Erkenntnisse zur Alveolardynamik erarbeitet werden. Als Ergebnis des Projektes werden Antworten auf folgende Fragen erwartet: (1) Welche Komponenten des Atemmusters wirken - unter den dynamischen Bedingungen der ununterbrochenen Beatmung - mechanostabilisierend auf die Alveolen und (2) wie lässt sich daraus ein individuell an den Patienten angepasstes „polymorphes“ Beatmungsmuster dergestalt zusammensetzen, dass eine optimale dynamische Mechanostabilisierung bereits rekrutierter Alveolen bei möglichst geringem Energietransfer erreicht wird?
Else Kröner-Fresenius-Stiftung
Entwicklung und klinische Evaluierung eines universellen Verfahrens zur Überwachung von künstlichen Atemwegen in der Beatmungstherapie
Die einwandfreie Funktion eines Beatmungssystems hängt wesentlich von der Durchgängigkeit (Impedanz) der künstlichen Atemwege ab. Die Veränderung der Impedanz infolge partieller Obstruktion der künstlichen Atemwege durch Sekret aus den Atemwegen ist ein typisches und gravierendes Beatmungsproblem. Ziel des Projektes ist die Entwicklung und klinisch-experimentelle Evaluierung einer universellen Überwachungseinheit für künstliche Atemwege. Basierend auf eigenen Vorarbeiten soll die Überwachungseinheit aus der Analyse der exspiratorischen Atemstromkurve (Flusskurve) den Zustand der künstlichen Atemwege ermitteln, diesen überwachen und auf nicht-invasivem Weg partielle Obstruktionen quantitativ erfassen und im Sinne eines Alarmes anzeigen.
Projektförderung im Rahmen des Programms “Innovative Projekte /Kooperationsprojekte ” an den Hochschulen Baden-Württemberg
(Hauptantragsteller: Professor Möller HS Furtwangen)
AUTOPILOT-BT: Automatische patientenindividuelle, lokal optimierende Beatmungstherapie
Das Projekt AUTOPILOT-BT (Automatische patientenindividuelle, lokal optimierte Beatmungstherapie) dient der Entwicklung eines teilautonomen, nach den Zielvorgaben eines Arztes optimierenden Respirators. Entscheidendes Merkmal ist die adaptive, patientenindividuell abgestimmte Beatmungstherapie. Zwischen den Eingriffen des Arztes wird ein "closed loop" System realisiert. Der Respirator beatmet zunächst nach Voreinstellung am Gerät. Die Aktivierung einer Zielfunktion durch den Arzt führt zu einer aktiven Exploration des Patienten durch das Gerät. Der erste Ansatz wird dabei ein einfaches Gradientenverfahren realisieren, welches über kleine Änderungen der freigegebenen Einstellparameter den Gradienten der Zielfunktion im augenblicklichen Zustand des Patienten schätzt. Durch entsprechende Maßnahmen in der Signalverarbeitung (z.B. coherent averaging, momentum term) wird sichergestellt, dass stochastische Störungen unterdrückt werden. Die zu optimierende Zielfunktion umfaßt u.a. die Sauerstoffsättigung des Blutes, den CO2-Gehalt des Blutes, die applizierte mechanische Beatmungsenergie, die inspiratorische Sauerstoffkonzentration, sowie den Rekrutierungszustand der Lunge.