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Klinik für Innere Medizin IHämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation

Abteilung für Tumorimmunologie und Immunregulation

Dr. Justyna Rawluk
(Klinische Forschung, Checkpoint Inhibitoren/solide Tumore)

justyna.rawluk@uniklinik-freiburg.de

Dr. Petya Apostolova

Dr. Petya Apostolova
(Klinische Forschung und Grundlagenforschung GVHD, Transplantationsimmunologie)

petya.apostolova@uniklinik-freiburg.de

Die Anwendung von Immuntherapien hat die Behandlung von soliden Tumoren und hämatologischen Neoplasien in den letzten Jahren revolutioniert. Durch die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation wurde es möglich Patienten mit Hochrisiko Leukämien zu heilen, die ohne diese Option unheilbar gewesen wären. Der Einsatz von Antikörpern gegen negative Regulatoren der T-Zell Aktivierung (sog. Checkpoint Inhibitoren) hat dazu geführt, dass Patienten mit metastasieren soliden Tumoren, die bis dahin als unheilbar galten, in einem Teil der Fälle geheilt werden konnten. Um dieser wichtigen Entwicklung Rechnung zu tragen, ist es essenziell unseren Patienten eine Plattform für die immuntherapeutische Tumor-Behandlung und auch deren Nebenwirkungen zu bieten. In der Sektion soll innovative präklinische Forschung mit der klinischen Prüfung von Immuntherapien z.T. auch erstmals am Menschen eingesetzter Medikamente in enger Zusammenarbeit mit der Early Clinical Trial Unit (ECTU) durchgeführt werden. Ein wichtiger Aspekt wird dabei neben der Analyse der Wirksamkeit auch die bessere Beherrschung von Nebenwirkungen wie der Graft-versus-host (GVHD) Erkrankung nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation sowie von GVHD-ähnlichen Nebenwirkungen nach Immun-Checkpoint Inhibitor Behandlung sein. Die Sektion für Tumorimmunologie und Immunregulation bietet für die präklinischen und klinischen Arbeiten die strukturellen Voraussetzungen, sowie ein wissenschaftlich und klinisch geschultes Personal.

Die Tumorimmunologie basiert auf der Theorie, dass das menschliche Immunsystem kontinuierlich im Körper patrouilliert, um Tumorzellen zu erkennen und abzutöten.  Funktioniert dieser Vorgang nicht korrekt, wie beispielsweise wenn ein genetischer oder erworbener Immundefekt vorliegt, dann erhöht sich das Risiko an bestimmten Tumoren zu erkranken. Dieser Vorgang der "Immunüberwachung" wurde von Paul Ehrlich, sowie Lewis Thomas und Macfarlane Burnet postuliert.
Das Konzept, dass Veränderungen einer gesunden Zelle in Richtung einer Krebszelle vom Immunsystem erkannt werden kann und die Krebszellen aufgrund dieser Erkennung  angegriffen werden können macht sich die Immuntherapie von Tumoren zunutze.

Einige Konzepte für die Tumor-Immuntherapie die den Eingang in die klinische Routine gefunden haben sind:

  • Passive Immuntherapie  
    Beispiele: Monoklonale Antikörper gegen CD20, Bispezifische Antikörper
  • Blockade von Immun Escape-Mechanismen  
    Beispiele: CTLA-4/PD-1/PD-L1 Blockade  
  • Aktive, spezifische Immuntherapie  
    Beispiel: allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation    

Checkpoint Inhibitoren sind zugelassen für die Behandlung des metastasierten Melanom, Nierenzellkarzinoms und Nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms.

Entität Phase Studien-
Nr.
Therapie-
situation
Therapie-
arme
Ansprech-
partner
Nicht-kleinzelliges Lungen-
karzinom
("MYSTIC")
III00933Stadium IV,
EGFR- und ALK-
Mutation negativ
Anti-PD-L1
Antikörper
MEDI4736 + Anti-CTLA-4
Antikörper Tremilumumab
vs. Anti-PD-L1 Antikörper
MEDI4736
vs. Chemo-
therapie
Dr. J. Rawluk/
Dr. A. Krohn
Tumore des Kopf- u. Halsbereichs
("KESTREL")
III Stadium IV, EGFR- und ALK-Mutation negativ Anti-PD-L1 Antikörper MEDI4736 + Anti-CTLA-4 Antikörper Tremilumumab vs. Anti-PD-L1 Antikörper MEDI4736 vs. Chemotherapie Dr. J. Rawluk
Malignes Melanom Ib00875Stadium IV, refraktäre ErkrankungAnti-PD-L1 Antikörper MPDL3280A + Cobimetinib Prof. Dr. C. Waller
Multiples Myelom)III00936 Rezidiv, mind. 2 VortherapienPomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason + Pembrolizumab Prof. Dr. M. Engelhardt
  • Die Rolle von "Danger associated molecular patterns" und neutrophiler Granulozyten bei Graft-versus-host Erkrankung
  • Verbesserung des Graft-versus-Leukämie Effektes nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation
  • Purinerge Rezeptoren und Adenosinphosphat Metabolismus bei GvHD und im Tumormicroenvironment
  • Migration und Funktion von Zellpopulationen nach allogener hämatopoetischer Zelltransplantation
  • Tumorzellmigration im Microenvironment, Extrazelluläre Matrix, Molekulare Bildgebung
  1. Prestipino A, Emhardt A, Aumann K, O´Sullivan D, Gorantla SP, Duquesne S, Melchinger W, Braun L, Vuckovic S, Boerries M, Busch H, Halbach S, Pennisi S, Poggio T, Apostolova P, Veratti P, Hettich M, Niedermann G, Bartholomä M, Shoumariyeh K, Jutzi J, Wehrle J, Dierks C, Becker H, Schmitt-Graeff A, Follo M, Pfeifer D, Rohr J, Fuchs S, Ehl S, Hartl FA, Minguet S, Miething C, Heidel F, Kröger N, Triviai I, Brummer T, Finke J, Illert AL, Ruggiero E, Bonini C, Duyster J, Pahl HL, Lane SW, Hill GR, Blazar BR, Bubnoff N, Pearce EL, Zeiser R.
    Oncogenic JAK2V617F causes PD-L1 expression mediating immune-escape in myeloproliferative neoplasms.
    Science Translational Medicine 10 (429), 2018
  2. Mathew NR, Baumgartner F, Braun L, David O´Sullivan, Thomas S, Waterhouse M, Müller TA, Hanke K, Taromi S, Apostolova P, Illert AL, Melchinger W, Duquesne S, Schmitt-Graeff A, Osswald L, Yan K-L., Weber A, Tugues S, Spath S, Pfeifer D, Follo M, Claus R, Lübbert M, Rummelt C, Bertz H, Wäsch R, Haag J, Schmidts A, Schultheiss M, Bettinger M, Thimme R, Ullrich E, Tanriver Y, Vuong GL, Arnold R, Hemmati P, Wolf D, Ditschkowski M, Jilg C, Wilhelm K, Leiber C, Gerull S, Halter J, Lengerke C, Pabst T, Schroeder T, Kobbe G, Rösler W, Doostkam S, Meckel S, Stabla K, Metzelder SK, Halbach S, Brummer T, Hu Z, Dengjel J, Hackanson B, Schmid C, Holtick U, Scheid C, Spyridonidis A, Stölzel F, Ordemann F, Müller LP, Sicre-de-Fontbrune F, Ihorst G, Kuball J, Ehlert JE, Feger D, Wagner EV, Cahn JY, Schnell J, Kuchenbauer F, Bunjes D, Chakraverty R, Richardson S, Gill S, Kröger N, Ayuk F, Vago L, Ciceri F, Müller AM, Kondo T, Teshima T, Klaeger S, Kuster B, Kim D, Weisdorf D, van der Velden W, Dörfel D, Bethge W, Hilgendorf I, Hochhaus A, Andrieux G, Börries M, Busch H, Magenau J, Reddy P, Labopin M, H. Antin J, Henden AS, Hill GR, Kennedy GA, Bar M, Sarma A, McLornan D, Mufti G, Oran B, Rezvani K, Sha O, Negrin RS, Nagler A, Prinz M, Burchert A, Neubauer A, Beelen D, Mackensen A, von Bubnoff N, Herr W, Becher B, Socié G, Caligiuri MA, Ruggiero E, Bonini C, Häcker G, Duyster J, Finke J, Pearce E, Blazar BR, Zeiser R. Sorafenib promotes graft-versus-leukemia activity in mice and humans through IL-15 production in FLT3-ITD mutant leukemia cells.
    Nature Medicine 24: 282-291, 2018
  3. Clinical implications of tumor-intrinsic mechanisms regulating PD-L1.
    Prestipino A, Zeiser R.
    Sci Transl Med. 2019 Feb 6;11(478).
  4. Schwab, L, Goroncy, L, Palaniyandi, S., Gautam, S., Triantafyllopoulou, A., Mocsai, A, Reichardt, W., Karlsson, FJ, Radhakrishnan, SV, Hanke, K, Schmitt-Graeff, A, Freudenberg, M, von Loewenich, FD, Wolf, P, Leonhardt, F, Baxan, N, Pfeifer, D, Schmah, O, Schönle, A, Martin, SF, Mertelsmann, R, Duyster, J, Finke, J., Prinz, M., Henneke, P., Häcker, H., Hildebrandt, G.C, Häcker, G, Zeiser, R.
    Neutrophil granulocytes recruited upon translocation of intestinal bacteria enhance GvHD via tissue damage.
    Nature Medicine  20: 648-54, 2014   
  5. Yaktapour N, Meiss F, Mastroianni J, Zenz T, Andrlova H, Mathew NR, Claus R, Hutter B, Fröhling S, Brors B, Pfeifer D, Pantic M, Bartsch I, Spehl TS, Meyer PT, Duyster J, Zirlik K, Brummer T, Zeiser R.
    BRAF inhibitor-associated ERK activation drives development of chronic lymphocytic leukemia.
    J Clin Invest. 124: 5074-84, 2014                                   
  6. Jankovic D, Ganesan J, Bscheider M, Stickel N, Weber F, Guarda G, Follo M, Pfeifer D, Tardivel A, Ludigs K, Bouazzaoui A, Kerl K, Fischer J, Haas T, Schmitt-Gräff A, Manoharan A, Müller L, Finke J, Martin S, Gorka O, Peschel C, Ruland J, Idzko M, Duyster J, Holler E, French LE, Poeck H*, Contassot E, Zeiser R.
    The Nlrp3-inflammasome regulates acute graft-versus-host disease.
    J Exp Med 210:1899-910, 2013          
  7. Wilhelm, K, Ganesan J, Müller T, Dürr C, Grimm, M, Beilhack, A, Krempl, CD, Sorichter, S, Gerlach, UV, Jüttner, E, Zerweck, A, Gärtner, F, Pellegatti, P, Di Virgilio, F, Ferrari, D, Kambham, N, Fisch, P, Finke, J, Idzko, M, Zeiser, R.
    Graft-versus-host disease is enhanced by extracellular adenosine triphosphate activating P2X7R.
    Nature Medicine  12: 1434-1438, 2010 
Abteilungsleiter
Prof. Dr. med. Robert Zeiser

Prof. Dr. med. Robert Zeiser


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Telefon+49 (0) 761 270-33210
Telefax+49 (0) 761 270-96-73570
E-Mailpatrizia.schroeder@uniklinik-freiburg.de

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Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation
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79106 Freiburg
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